Moderno trattamento del mioma negli ultimi 20 anni: A Review of the Literature

Abstract

I miomi, noti anche come fibromi, sono una caratteristica specifica della specie umana. Nessun altro primate sviluppa fibromi. A livello cellulare, i miomi sono lesioni iperplastiche benigne delle cellule muscolari lisce dell’utero. Ci sono interessanti concetti teorici che collegano lo sviluppo dei miomi negli esseri umani con il processo altamente specifico del parto da una posizione eretta e la conseguente necessità di forze “espulsive” molto aumentate durante il travaglio. I miomi potrebbero essere il prezzo che la nostra specie paga per la nostra esistenza bipede e altamente intelligente. I miomi colpiscono, con una certa variabilità, tutti i gruppi etnici e circa il 50% di tutte le donne durante la loro vita. Mentre alcuni rimangono asintomatici, i miomi possono causare sanguinamenti uterini significativi e talvolta pericolosi per la vita, dolore, infertilità e, in casi estremi, ostruzione ureterale e morte. Tradizionalmente, oltre il 50% di tutte le isterectomie sono state eseguite per i fibromi, portando ad un significativo onere sanitario. In questo articolo, esaminiamo gli sviluppi degli ultimi 20 anni per quanto riguarda molteplici nuove strategie di trattamento che si sono evolute durante questo tempo.

1. Introduzione

I miomi o fibromi sono il tumore benigno più comune del sistema riproduttivo femminile, e mentre molti rimangono asintomatici, il loro impatto sul benessere individuale può essere significativo. Tradizionalmente, i miomi sono stati la causa principale per l’isterectomia, rendendo questa chirurgia il terzo intervento chirurgico più comune in tutto il mondo. La rimozione dell’utero, pur offrendo una soluzione definitiva al problema dei fibromi, è inaccettabile per le donne che desiderano (ulteriormente) avere figli o per alcune donne semplicemente per motivi psicologici. Di conseguenza, la miomectomia chirurgica è stata un’opzione di trattamento alternativo per oltre 100 anni, originariamente tramite laparotomia e ultimamente attraverso tecniche minimamente invasive come la laparoscopia o l’isteroscopia.

Ogni intervento chirurgico comporta un piccolo ma reale rischio di complicazioni: emorragia, possibile necessità di trasfusione, infezione HIV e/o HCV associata, lesioni alla vescica, all’intestino o agli ureteri, successiva formazione di aderenze, complicazioni di anestesia e di ospedalizzazione in generale. Inoltre, la chirurgia richiede una notevole infrastruttura, compresa l’anestesia, e rimane costosa.

A causa di ciò, nel corso degli anni sono stati introdotti, testati, rivisti, parzialmente scartati e parzialmente accettati approcci conservativi che evitano la chirurgia, portando alle opzioni di trattamento attualmente disponibili, come riassunto nella Tabella 1.

In questa rassegna diamo informazioni aggiornate sulla letteratura più recente per fornire una consulenza allo stato dell’arte alle pazienti che desiderano una discussione approfondita di tutte le opzioni di trattamento disponibili.

Come l’aumento dell’età durante gli anni riproduttivi, la diminuzione del numero di gravidanze e l’aumento dell’età della prima gravidanza portano ad un aumento assoluto dell’incidenza del mioma, mentre aumenta il numero di donne per le quali l’isterectomia non è un’opzione; le discussioni sugli interventi di conservazione dell’utero hanno preso piede negli ultimi 20 anni.

Questo ha successivamente portato ad un aumento delle opzioni di trattamento conservativo dell’utero disponibili.

2. Materiali e metodi

È stata eseguita una ricerca della letteratura utilizzando Medline come risorsa principale. In primo luogo, sono state utilizzate parole chiave legate alla diagnosi come “mioma”, “fibromi”, “leiomioma” e “tumori uterini benigni”, ottenendo tra 5000 e 22000 risultati (Tabelle 2 e 3). In confronto, “cancro al seno” produce 337149 risultati.

Il primo articolo documentato, e ancora disponibile, fu pubblicato nel 1887 dal Dr. Thomas Keith nel British Medical Journal: “Risultati di isterectomia sopravaginale, con osservazioni sul vecchio modo e il nuovo di trattare i fibromi uterini”. È un articolo affascinante e può essere raccomandato solo come un’esperienza umiliante per quanto riguarda la lentezza del progresso medico. Inoltre, nella seconda frase dell’articolo, viene citata una mortalità del 7,1% senza molti commenti. Quindi, d’altra parte, ci sono stati molti miglioramenti.

Di particolare interesse è il secondo articolo sull’argomento, anche dal British Medical Journal – la letteratura tedesca non è stata ancora scannerizzata. E ‘dal 1888 dal Dr. W. J. Tivy su “Note su tre casi di fibromi uterini in trattamento con il metodo elettrico di Apostoli” . Già il secondo articolo disponibile nella letteratura inglese esplora le opzioni di trattamento alternative.

L’entusiasmo con cui viene proposta questa tecnica innovativa e ora in gran parte dimenticata mette l’introduzione di nuovi approcci di trattamento in una prospettiva storica e sottolinea la necessità di qualche forma di valutazione scientifica. È importante ricordare che lo studio prospettico randomizzato è diventato lo standard della ricerca medica solo dopo la seconda guerra mondiale.

In una seconda fase, diagnosi e parole chiave terapeutiche sono state combinate: “trattamento del mioma”, “trattamento del fibroma”. Questi termini sono stati ulteriormente specificati utilizzando termini come “studio randomizzato”, “conservativo”, “ormonale” e “chirurgico”. Una gran parte degli articoli disponibili non era effettivamente correlata al nostro argomento o riguardava i case report. La nostra selezione finale ha incluso non solo studi randomizzati, ma anche articoli di revisione, studi osservazionali e studi retrospettivi.

La letteratura disponibile – e come sempre limitata – che offre specificamente dati prospettici randomizzati è stata precedentemente rivista dalla Cochrane Collaboration. Il nostro obiettivo è stato quello di presentare una revisione equilibrata ma clinicamente orientata che si concentra su dati reali e si riferisce all’esperienza quotidiana e al processo decisionale che i ginecologi chirurgici affrontano nella loro pratica di routine.

3. Risultati

3.1. Trattamento medico

Mentre le pillole contraccettive orali sono state usate per trattare i sintomi legati al mioma come il sanguinamento e la dismenorrea, il loro effetto è solitamente basato sulla loro soppressione/regolazione del ciclo mestruale. L’effetto delle pillole contenenti etinil-estrogeni/progesterone sulla crescita del mioma è meno chiaro. Pochi autori menzionano un effetto sulle dimensioni del mioma. Si stanno studiando sempre di più gli effetti biologici molecolari degli ormoni sulle cellule di leiomioma, ma finora non sono emerse conseguenze terapeutiche dirette. .

Lo stesso vale per i dispositivi intrauterini a base di levonorgestrel ampiamente utilizzati, il più comunemente usato è Mirena®. Anche in questo caso, vengono trattati soprattutto i sintomi legati al sanguinamento e alla dismenorrea, mentre le dimensioni effettive del mioma rimangono in gran parte invariate.

Quindi, fino a poco tempo fa il trattamento medico conservativo si è concentrato sul controllo dei sintomi, che è appropriato per una malattia che solo raramente diventa pericolosa per la vita e tende a diminuire dopo la menopausa. Questo approccio naturalmente non affronta il problema di osservare un utero fibroso potenzialmente grande per altri 40 anni di aspettativa di vita dopo i 50, quando diventa sempre più un tumore pelvico solido complesso non diagnosticato, che naturalmente ha implicazioni in una donna di 70 anni diverse da quelle in una donna di 45 anni – soprattutto quando un nuovo medico si assume la cura e la responsabilità di osservare una crescita patologica che non è mai stata valutata istologicamente.

Di recente, i modulatori selettivi del recettore del progesterone (SPRMs) come asoprisnil, ulipristal e telapristone sono stati valutati come agenti terapeutici per i miomi uterini. . Gli studi PEARL I e PEARL II hanno dimostrato la capacità dell’ulipristal acetato non solo di controllare il sanguinamento associato al mioma, ma anche di ridurre significativamente le dimensioni del mioma, sebbene ci sia una discussione giustificata su quanto sia realmente significativa, dal punto di vista clinico, questa riduzione delle dimensioni.

Sebbene l’ulipristal acetato non sia ancora disponibile negli Stati Uniti, ha avuto un notevole successo commerciale in Europa, dove è venduto con il nome commerciale di Esmya®. Il successo di questo farmaco altamente innovativo è dovuto non tanto alla sua capacità di diminuire le dimensioni del mioma quanto alla sua capacità di controllare i sintomi del sanguinamento senza avere molti effetti collaterali. Dopo l’introduzione dell’ulipristal acetato, l’uso dei Gn-RH-analoghi per il trattamento dei fibromi sintomatici, in particolare per il controllo dei sanguinamenti significativi dovuti ai fibromi, è quasi completamente scomparso. Chiaramente, gli svantaggi noti dei Gn-RH-analoghi, cioè i gravi effetti collaterali simili alla postmenopausa, così come il noto effetto negativo sulla chirurgia successiva, hanno portato a un rapido cambiamento nella pratica medica della vita reale.

3.2. Trattamento chirurgico

L’isterectomia e la miomectomia sono state il trattamento di scelta per oltre 100 anni; da quando la chirurgia è diventata sicura e fattibile. Gli articoli storici menzionati in Materiale e Metodo sottolineano questo fatto. Negli ultimi 20 anni, le tecniche minimamente invasive hanno ampiamente soppiantato le procedure laparotomiche aperte. Un’ampia letteratura pubblicata ha accompagnato questo processo tecnico, fornendo prove scientifiche della sicurezza e della superiorità dell’approccio mininvasivo. La laparotomia è oggi praticata in casi clinici speciali e in luoghi in cui la tecnologia necessaria della laparoscopia non è facilmente disponibile.

In questo contesto, è importante menzionare la discussione sulla sarcoma-morcellazione negli Stati Uniti, che ha il potenziale di far retrocedere anni di progresso mininvasivo e di portare a una recrudescenza dell’aumento della mortalità e della morbilità dovuta al ritorno della laparotomia. Mentre emergono prove contrastanti, la domanda fondamentale rimane senza risposta e controversa: La morcellazione meccanica influenza l’evoluzione biologica della malattia oncologica sottostante? Negli Stati Uniti, per motivi legali, le tecniche di in-bag-morcellazione sono introdotte senza una corretta valutazione scientifica dei loro tassi di complicazione e di versamento. Nel complesso, l’intera discussione sulla morcellazione è chiaramente guidata dalla legge e ha molte somiglianze con la proposta di associazione tra impianti di silicone e malattia autoimmune negli anni ’90. Per i chirurghi e i pazienti si è sviluppata una situazione difficile e la conclusione della discussione attuale non è in vista. È interessante notare che la possibilità di un sarcoma occulto raramente viene fuori in associazione con le opzioni di trattamento conservativo, che, per definizione, lasciano il tumore uterino senza alcuna diagnosi.

Domande chiave devono trovare risposta durante la chirurgia per il mioma e l’isterectomia. Sono riassunte nella tabella 4 e trovano risposta nella sezione di discussione.

Per la diagnosi specifica di miomi sottomucosi, cioè intracavitari, la miomectomia isteroscopica rimane l’unica opzione di trattamento. Spesso, il trattamento conservativo non funziona a lungo termine, mentre la rimozione con successo di un fibroma sottomucoso solitamente solitario porta alla completa risoluzione di tutti i sintomi. Mentre i miomi intramurali e subserosi possono essere gestiti tramite “vigile attesa”, trattamento orientato ai sintomi o intervento medico (chirurgico o non chirurgico), la diagnosi di un mioma sottomucoso come causa di menorragia e dismenorrea dovrebbe portare alla programmazione immediata dell’isteroscopia operativa.

3.3. Opzioni di trattamento conservativo e non medico

L’embolizzazione del mioma arterioso guidata radiologicamente è stato il primo approccio non chirurgico e non medico al trattamento dei fibromi. È stata introdotta alla fine degli anni ’90, quando non esisteva alcuna buona alternativa di trattamento e le tecniche minimamente invasive non erano ancora diventate mainstream. A quel tempo, la rimozione dei miomi di solito significava un intervento chirurgico aperto, la laparotomia, e la raccomandazione primaria della maggior parte dei ginecologi per tutte le donne, tranne quelle chiaramente desiderose di una futura capacità di procreare, era l’isterectomia.

Si capisce che gli svantaggi del cateterismo arterioso all’inguine rispetto alla laparotomia facevano sembrare questo approccio una valida alternativa. . L’introduzione diffusa di tecniche chirurgiche minimamente invasive porta ad una rivalutazione delle realtà cliniche dell’embolizzazione del mioma: necrosi dolorosa indotta, che spesso porta a ricoveri ospedalieri non pianificati, solo un restringimento molto limitato dei fibromi, effetto poco chiaro sulla fertilità, e conseguente necessità di un’ulteriore terapia chirurgica (isterectomia o miomectomia). Inoltre, l’esposizione alle radiazioni è diventata un problema per molte pazienti, che potrebbe spiegare perché, dopo l’entusiasmo iniziale, questo approccio terapeutico ha perso parte del suo fascino negli ultimi anni.

Una nuova tecnica che ha trovato accettazione diffusa solo di recente è il trattamento ad ultrasuoni ad alta frequenza dei fibromi, noto anche come HIFU. Essendo un trattamento completamente non interventistico, utilizza onde ultrasoniche focalizzate per creare zone di coagulazione termica all’interno dei miomi, ancora una volta portando alla successiva necrosi e contrazione. Esistono due tecnologie disponibili: l’approccio più ampiamente utilizzato guidato dalla risonanza magnetica e l’approccio più avanzato guidato dagli ultrasuoni.

La domanda dietro la discussione scientifica sul fatto che la HIFU sia o meno un trattamento appropriato per i fibromi è più generale: Gli ultrasuoni focalizzati ad alta energia hanno un vero potenziale medico? Sarà il “coltello” del futuro chirurgo? Già, pubblicazioni di trattamento HIFU di cancro alla prostata, cancro al seno, e una varietà di altri tumori benigni o maligni esistono.

C’è poco dubbio che in popolazioni di pazienti selezionati, generalmente pensato per essere circa il 10% di tutti i pazienti di mioma, HIFU può funzionare. Porterà alla necrosi e al restringimento (parziale) dei fibromi. Proprio come l’embolizzazione del mioma arterioso, non è una procedura completamente benigna: la complicazione principale è la lesione termica dell’intestino, della vescica o, più comunemente, della pelle sovrastante. Tuttavia, in generale, il tasso di complicazioni è molto basso. Uno svantaggio è la lunga durata del trattamento, che richiede al paziente di rimanere immobile in una posizione specifica, a volte per ore, mentre le tecniche guidate dagli ultrasuoni richiedono molto meno tempo.

4. Discussione

Il trattamento moderno del mioma si è evoluto per più di cento anni. Coinvolge metodi chirurgici tradizionali che sono stati raffinati attraverso nuovi progressi tecnologici: minimamente invasivi, cioè la miomectomia laparoscopica, nuovi trattamenti medici, che riflettono la nostra crescente comprensione delle basi biologiche molecolari dei fibromi così come approcci completamente nuovi come il trattamento ad ultrasuoni.

Le questioni importanti devono essere discusse ad un livello molto individuale: sintomi, fertilità, atteggiamento generale, aspettative, ed età, creando una matrice decisionale multifattoriale. L’evidenza disponibile, come rivisto da questo articolo, risponde a molte domande scientifiche sull’efficacia, gli effetti collaterali, i risultati a lungo termine, e le possibili complicazioni.

Poche opzioni di trattamento sono state valutate più accuratamente del trattamento del mioma, e, ancora, nessuno studio prospettico randomizzato può rispondere alla domanda: Qual è il miglior trattamento? A questa domanda si può rispondere solo come parte di un processo decisionale condiviso tra paziente e medico. Un aspetto importante di questo processo è una consulenza adeguata. La tabella 5 riassume la cascata di consulenza che dovrebbe essere presentata, discussa e documentata, per assicurarsi che tutte le opzioni siano state veramente presentate al paziente.

La letteratura disponibile risponde chiaramente a molte domande. Le procedure minimamente invasive sono sicure? Nelle mani di un chirurgo esperto, la risposta è “sì”. Gli interventi non chirurgici possono essere raccomandati? Sì, sono sicuri e adatti a pazienti selezionate. L’isterectomia deve essere totale o sovracervicale? Entrambi gli approcci possono essere scelti, dipende soprattutto dalla preferenza del paziente. Non è stata dimostrata alcuna differenza per quanto riguarda la funzione sessuale o il supporto del pavimento pelvico. Qual è il limite massimo di dimensioni per l’isterectomia laparoscopica? Dipende dalla volontà del chirurgo di torturare se stesso e dal team della sala operatoria. Non tutto ciò che è possibile in laparoscopia ha senso in laparoscopia. Si dovrebbe sempre eseguire una salpingectomia durante l’isterectomia? Mancano dati prospettici, ma la maggior parte dei chirurghi ginecologi consiglierebbe la salpingectomia profilattica. La chirurgia è più sicura con o senza morcellazione in-bag? Negli Stati Uniti, in molte strutture ospedaliere, la morcellazione non protetta non è più consentita. Se sia più sicuro deve essere dimostrato nei prossimi anni. Esiste un limite massimo per il numero di fibromi rimossi nella miomectomia laparoscopica? La maggior parte dei chirurghi prende in considerazione la laparotomia quando sono coinvolti più di cinque fibromi; tuttavia, la decisione finale dipende dalle preferenze del chirurgo, dalla sede dei miomi e dal desiderio della paziente di evitare la laparotomia. Quale tecnica di sutura è superiore: extracorporea o intracorporea. Dipende dalla scelta del chirurgo. L’iniezione intrauterina di farmaci vasocostrittori è necessaria? Ci sono prove di bassa qualità per il suo beneficio, ma la maggior parte dei chirurghi esperti la userà. Le arterie uterine devono essere tagliate di routine nella miomectomia laparoscopica? Tagliare le arterie uterine richiede competenze tecniche piuttosto avanzate. Quando si prevede una grave emorragia, può rendere fattibile una miomectomia laparoscopica estesa. La paziente deve essere pretrattata con Gn-RH-analoghi prima della miomectomia isteroscopica? Idealmente, la visualizzazione dovrebbe essere ottimale durante le procedure intracavitarie; cioè, nessun rivestimento endometriale dovrebbe ostruire la vista del chirurgo. I Gn-RH-analoghi possono aiutare. In sintesi, molte strade portano a Roma per quanto riguarda il trattamento del mioma e la chirurgia rimane la strada più efficace e definitiva.

5. Conclusione

Attualmente, esistono le seguenti opzioni per un trattamento efficace del mioma, partendo dall’approccio più conservativo a quello più invasivo: trattamento sintomatico con pillole contraccettive orali o IUD a rilascio di levonorgestrel, trattamento con ulipristal acetato, HIFU, embolizzazione del mioma, miomectomia chirurgica (isteroscopica, laparoscopica, aperta), e isterectomia. Diversi fattori influenzeranno la scelta del paziente: preferenze personali, età, desiderio di avere figli e fertilità futura, sintomi individuali e disponibilità medica locale di diversi approcci terapeutici. A causa delle situazioni cliniche altamente eterogenee, gli studi prospettici randomizzati raramente riflettono la decisione individuale medico-paziente. A questo punto, nessun trattamento superiore può essere definito. Tuttavia, tutte le opzioni di trattamento incluse in questa revisione hanno dimostrato la loro sicurezza ed efficacia e dovrebbero essere discusse con il paziente, a seconda della loro disponibilità.

Conflitti di interesse

Gli autori dichiarano di non avere conflitti di interesse.