Nel 2020, “il virus” è arrivato a significare una cosa: SARS-CoV-2. Ma solo pochi anni fa, Zika ha avuto l’attenzione del mondo, quando una notizia dopo l’altra ha descritto bambini con microcefalia nati da donne che erano state infettate durante la gravidanza.
Può essere difficile per i medici determinare se un difetto di nascita è il risultato di Zika. La maggior parte delle infezioni ha pochi o nessun sintomo, e le madri possono non sapere se sono state esposte. Karin Nielsen, MD, ricorda un bambino in particolare, un bambino di 9 mesi nato con microcefalia i cui genitori hanno portato il bambino da lei nel 2018 perché aveva iniziato ad avere convulsioni.
Il bambino è nato in Messico nel 2017, quando il virus Zika era ancora noto per essere in circolazione nelle Americhe, dice Nielsen, uno specialista di malattie infettive pediatriche alla David Geffen School of Medicine dell’Università della California, Los Angeles. L’imaging cerebrale ha rivelato calcificazioni e altri segni nel cervello del ragazzo che erano coerenti con l’esposizione. Ma sua madre ha detto che non è mai stata malata durante la gravidanza.
Perché Zika si trasmette non solo attraverso la zanzara e dalla madre al feto, ma anche sessualmente, Nielsen pensa che la madre probabilmente ha contratto un’infezione asintomatica da suo marito, che ha ricordato di aver avuto un rash quando era incinta di 4 mesi. Quando hanno partecipato a uno studio di ricerca, entrambi i genitori sono risultati positivi agli anticorpi Zika.
“Il bambino aveva i classici sintomi della sindrome Zika congenita”, ha detto Nielsen. “Aveva 9 mesi, era microcefalo e aveva delle convulsioni.”
I ricercatori hanno poi imparato che i bambini con questi sintomi classici rappresentano solo una piccola parte di quelli colpiti dall’esposizione prenatale a Zika – circa il 3% al 5%. Il virus era al suo apice durante l’epidemia 2016-2016 e attualmente non sta causando focolai. Ma come i ricercatori hanno seguito coorti di bambini esposti a Zika in utero, hanno trovato molti effetti più sottili che i medici dovranno monitorare quando i bambini crescono.
“Quando vediamo centinaia di bambini con microcefalia, abbiamo avuto un sacco di persone infettate”, ha detto Nielsen. “La microcefalia è solo la punta dell’iceberg”.
Prime prove
La microcefalia può essere il sintomo più identificabile dell’infezione fetale da Zika, ma i ricercatori che seguono le coorti di bambini esposti hanno iniziato a costruire un quadro più completo di ciò che gli effetti a lungo termine potrebbero essere. La “sindrome congenita di Zika” si riferisce specificamente agli effetti più gravi dell’esposizione prenatale: microcefalia, convulsioni, paralisi cerebrale, problemi di udito e vista, difficoltà di alimentazione e altre disabilità. Ma centinaia, se non migliaia, di bambini sono stati esposti a Zika nel grembo materno – non è chiaro quanti, ha detto Nielsen – e molti mostrano una serie di effetti che non si qualificano ufficialmente come sindrome Zika congenita.
Stime attuali suggeriscono circa un terzo dei bambini esposti hanno qualche tipo di problema neurologico o neurosviluppo, anche se la prevalenza di effetti visibili è molto più bassa. Nel corso del tempo, l’incidenza di questi effetti ha fluttuato; alcuni ritardi di sviluppo e deficit sensoriali hanno cominciato a manifestarsi più tardi nell’infanzia mentre altri, almeno in alcuni bambini, si sono risolti.
“Stiamo appena iniziando ad avere alcuni dei dati di cui abbiamo bisogno per pensare all’intero spettro di risultati”, ha detto Cindy Moore, MD, capo medico nella divisione dei disturbi congeniti e dello sviluppo nel centro nazionale dei centri per il controllo delle malattie e la prevenzione sui difetti di nascita e disabilità dello sviluppo.
“Come stiamo imparando sempre più, stiamo imparando lo spettro si sta espandendo a forme meno gravi,” Moore ha detto. “
Le caratteristiche cliniche dei neonati con infezione congenita da Zika includono microcefalia, artrogriposi, cuoio capelluto ridondante, pugno chiuso, fovea del ginocchio, lesione retinica, alterazioni della fossa posteriore, dilatazione ventricolare e perdita di tessuto cerebrale su MRI scan.
Studi pubblicati nel 2018 hanno descritto coorti di bambini le cui madri hanno avuto infezioni da Zika confermate o sospette durante la gravidanza nei territori francesi d’America (Guadalupe, Martinica e Guyana francese) e a Salvador, in Brasile. La ricerca ha fornito preziosi dati iniziali sull’incidenza di microcefalia e altri effetti gravi nei neonati, ma ha rilevato la necessità di un follow-up a lungo termine.
Lo Zika Pregnancy and Infant Registry statunitense è una delle più grandi coorti di questo tipo. Nell’agosto 2018, i ricercatori hanno fatto il loro primo rapporto sui dati del registro Hanno esaminato 1450 bambini di età pari o superiore a 1 che erano stati sottoposti a neuroimaging o a screening (sviluppo, visione, udito) o entrambi. Nel 6%, almeno un difetto di nascita è stato collegato a Zika, e il 9% aveva almeno un’anomalia del neurosviluppo.
Come questi bambini invecchiano oltre le pietre miliari dello sviluppo, più effetti probabilmente si manifesteranno – anche in quei bambini il cui aspetto e imaging presentato come sano alla nascita.
Follow up a più lungo termine
Nielsen alla UCLA e M. Elisabeth Lopes Moreira, MD, della Fondazione Oswaldo Cruz di Rio de Janeiro, stanno seguendo una coorte di più di 100 bambini nati a Rio de Janeiro durante l’epidemia 2015-2016 del Brasile da madri con infezioni Zika sintomatiche e confermate da PCR durante la gravidanza. Nel dicembre 2018, il loro team ha riferito che i tassi di grave ritardo del neurosviluppo e disfunzioni sensoriali – 14% di 131 bambini di età compresa tra 12 e 18 mesi – erano più alti di quelli trovati in studi precedenti.
Nell’agosto 2019, il team ha descritto i risultati del neurosviluppo, della visione e dell’udito in 216 bambini esposti a Zika 2 anni dopo la nascita. Hanno usato il Bayley-III Scales of Infant and Toddler Development per valutare le capacità cognitive, linguistiche e motorie in 146 dei bambini. Il quaranta per cento di loro erano sotto o molto sotto la media nello sviluppo, più di un terzo (35%) aveva ritardi nel linguaggio, il 12% per cento aveva perdita dell’udito, e il 7% aveva anatomia dell’occhio anormale, come la retina sottosviluppata.
In 2 degli 8 bambini della coorte con microcefalia, l’anomalia inaspettatamente risolto. Anche se questa scoperta ha ricevuto molta stampa, Nielsen sottolinea che “non tutte le microcefalie sono create uguali.”
In un caso, un bambino nato piccolo per l’età gestazionale aveva microcefalia proporzionale: la circonferenza della testa del bambino soddisfaceva i criteri per la microcefalia, ma la testa del bambino era proporzionale al corpo così, come il bambino è cresciuto, la microcefalia apparente è scomparsa.
Nell’altro caso, il bambino è nato con craniosinostosi, in cui le suture del cranio si fondono troppo presto – un altro effetto visto con esposizione prenatale Zika, Nielsen ha detto. Dopo un intervento chirurgico correttivo, la circonferenza della testa del bambino non ha più incontrato la definizione di microcefalia, ma il bambino aveva ancora sintomi correlati a Zika congenito: un ritardo nello sviluppo e calcificazioni nel cervello. Nel frattempo, altri due bambini nella coorte di Rio hanno sviluppato microcefalia secondaria.
I medici esaminano gli occhi di un bambino con infezione congenita da Zika.
In un altro studio di follow-up di bambini fino all’età di 4 anni, Nielsen e colleghi hanno scoperto che sia i medici che la famiglia possono pensare che i bambini esposti a Zika senza microcefalia si stanno sviluppando normalmente, ma questo potrebbe non essere vero. Quasi il 70% dei bambini senza microcefalia aveva anomalie neurologiche all’esame fisico, e più della metà ha avuto il fallimento di prosperare a causa della scarsa alimentazione legata alle anomalie neurologiche.
Inizialmente, alcuni bambini possono essere in grado di mascherare problemi sottili. Uno studio pubblicato nel mese di gennaio da Sarah B. Mulkey, MD, PhD, del Children’s National Hospital di Washington, DC, e colleghi ha descritto i risultati del neurosviluppo in 70 bambini colombiani fino a 18 mesi che erano stati esposti a Zika in utero. I bambini avevano una normale circonferenza della testa alla nascita e una normale risonanza magnetica fetale, ma – rispetto ai coetanei in sviluppo tipico – la loro comunicazione, cognizione sociale e mobilità punteggi su valutazioni standardizzate tendevano a diminuire come hanno ottenuto più vecchio.
“Soprattutto in un bambino molto giovane, ci sarà sempre una possibilità che si può compensare un deficit, e sembra che almeno alcuni di questi bambini stanno facendo così,” William J. Muller, MD, PhD, un professore associato di pediatria alla Northwestern Feinberg School of Medicine, Chicago, Illinois, ha detto. Quando i bambini sono più grandi, alcuni effetti comportamentali diventeranno più facili da valutare.
“Con questi bambini che ora si avvicinano all’età scolare, la comprensione dell’intero spettro di anomalie del neurosviluppo ha importanti implicazioni per la salute pubblica e il sistema educativo”, scrivono Muller e Mulkey in un commento su uno degli studi di Nielsen.
I neonati esposti a Zika indossano lenti correttive per migliorare il tracking visivo.
I ricercatori devono affrontare molteplici barriere per comprendere gli effetti a lungo termine dell’infezione fetale da Zika. Molti bambini noti per essere stati esposti in utero non hanno mai ricevuto le valutazioni precoci raccomandate e non sono stati seguiti a lungo termine. In particolare in Brasile, la povertà, lo scarso accesso all’assistenza sanitaria e il sovraffollamento complicano gli sforzi di sorveglianza, ha detto Muller. Stigma legata ai problemi di neurosviluppo dei bambini anche può potenzialmente ridurre la volontà di una madre a partecipare a tutti i follow-up e valutazioni.
Alcuni bambini possono essere stati esposti, ma non sono mai stati riconosciuti come tali, rendendo difficile per i ricercatori di monitorare il loro sviluppo e assemblare un quadro completo dei risultati di infezione prenatale Zika. L’infezione asintomatica si verifica in circa l’80% delle infezioni Zika, anche se non è chiaro se quel numero vale per le infezioni durante la gravidanza pure, secondo Muller e Mulkey. Poiché quasi tutte le ricerche attuali coinvolgono bambini le cui madri avevano infezioni sintomatiche, la generalizzabilità degli studi può essere limitata.
Queste probabili infezioni asintomatiche sono anche una delle principali ragioni che nessuna delle coorti ha gruppi di confronto.
“Ci sono letteralmente centinaia di cose che possono contribuire a o causare problemi di sviluppo,” ha detto Moore del CDC, che ha notato che sarebbe bello avere un gruppo di confronto in modo da sapere che cosa Zika può non essere responsabile. Detto questo, sarebbe difficile-impossibile creare un gruppo di controllo con caratteristiche geografiche e demografiche simili a quelle dei bambini esposti, un gruppo che i ricercatori possono essere certi di non essere stati esposti.
Le disabilità dello sviluppo neurologico si verificano in circa il 15% della popolazione generale, rendendo difficile determinare se Zika causa qualsiasi o tutti i risultati a lungo termine, meno gravi dello sviluppo nei bambini esposti. La difficoltà si aggrava solo con il tempo: più vecchio è un bambino quando un problema di sviluppo è riconosciuto, più difficile è tornare indietro e dire che il problema è il risultato di qualcosa che si è verificato prima della nascita, Moore ha detto. “È un campo impegnativo per dire, questo è ciò che ha causato quel risultato”.
I bambini esposti hanno bisogno di una valutazione continua
Interpretare le implicazioni cliniche degli studi disponibili è anche difficile. Può essere difficile distinguere tra danni al sistema nervoso centrale e danni periferici, lasciando sfuggire la vera eziologia della scarsa visione o dell’udito. Il virus Zika può attaccare sia il nervo ottico che la parte del cervello che interpreta ciò che una persona vede: “Non vedi bene perché quella parte del tuo cervello non è sviluppata, o è solo un problema dell’occhio? ha detto Nielsen.
Quando i problemi non possono essere identificati con precisione, gli interventi di successo sono più difficili. Se la coclea è normale, per esempio, ma la parte del cervello che interpreta il suono o il linguaggio ha dei deficit, un apparecchio acustico non aiuterà.
I servizi e gli interventi di cui i bambini hanno bisogno dipendono dai loro specifici deficit di sviluppo o cognitivi, indipendentemente dalla causa. Ma se i medici sanno che la causa è la probabile esposizione a Zika, sanno anche di cercare altri deficit.
I bambini che mostrano probabili effetti dell’infezione congenita da Zika dovrebbero essere ulteriormente valutati per altri possibili difetti di nascita e indirizzati a uno specialista dello sviluppo, ai servizi di intervento precoce e ai servizi di sostegno alla famiglia. A seconda del bambino, i fornitori di cure primarie potrebbero prendere in considerazione l’invio a uno specialista di malattie infettive, un genetista clinico, un neurologo o altri specialisti.
Anche in assenza di infezione confermata o di segni visibili alla nascita, i medici dovrebbero rimanere vigili con i bambini che hanno avuto una possibile esposizione. Uno studio recentemente pubblicato su 120 bambini concepiti durante l’epidemia di Zika a Paraíba, Brasile, valutati come neonati e poi di nuovo a 2 anni, esemplifica perché. I ricercatori hanno identificato esiti neurologici avversi e ritardi nello sviluppo in diversi bambini che non avevano prove fisiche di difetti di nascita come neonati, ma i cui test anticorpali hanno mostrato una possibile infezione.
“In questo periodo post-epidemico, con una minore trasmissione di Zika e meno consapevolezza pubblica”, scrivono Mulkey e un collega, “il follow-up di questi bambini è ora più importante che mai.”
Tara Haelle è una giornalista indipendente di salute e scienza e autore di libri. È specializzata nella segnalazione di vaccini, pediatria, salute delle donne, salute mentale e ricerca medica.
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