Clinical response to tazarotene
Uno studio pilota supportato da Allergan Inc, Irvine, Ca, USA su 10 volontarie di età compresa tra i 45 e i 65 anni con pelle moderatamente fotodanneggiata, ha utilizzato un confronto randomizzato in doppio cieco tra pazienti per confrontare gli effetti del tazarotene 0.1% applicato su un avambraccio fotodanneggiato rispetto al placebo sul braccio opposto una volta al giorno per 12 settimane (Sefton et al 2000). Le misure di risultato includevano cambiamenti nell’eritema, rugosità, lassità, chiazze, spessore della pelle e perdita di acqua transepidermica (TEWL). Le biopsie cutanee sono state prelevate alla settimana 0 e 12 da entrambi gli avambracci. Tazarotene gel rispetto al gel veicolante ha portato ad un miglioramento significativo (p < 0,05) della levigatezza della pelle, come misurato dai cambiamenti nella topografia della superficie catturata dalle repliche in silicone prese all’inizio e alla fine del periodo di studio di 12 settimane. Anche se non c’era alcuna differenza rilevabile nello spessore della pelle sugli ultrasuoni, l’analisi istologica ha mostrato un aumento significativo dello spessore epidermico con il trattamento tazarotene rispetto al veicolo (aumenti medi del 90% e 14%, rispettivamente p = 0,008). TEWL, igroscopicità e capacità di trattenere l’acqua sono state tutte significativamente aumentate dal tazarotene rispetto al veicolo. L’analisi istologica complessiva ha mostrato un miglioramento almeno moderato in 7 dei 9 partecipanti solo sul lato trattato con tazarotene (1 soggetto ha abbandonato lo studio, anche se non ne viene fornita la ragione) sulla base della valutazione di diversi cambiamenti tra cui l’acantosi (epidermide ispessita), cheratinociti iperplastici, correzione dell’atipia cheratinocitaria e spazi intercellulari allargati a causa di un accumulo di acido ialuronico. Tutti i soggetti hanno sperimentato effetti collaterali locali sull’avambraccio trattato con tazarotene, compreso l’eritema (tutti risolti entro 2 settimane) che ha portato alla difficoltà di mantenere il cieco dello studio.
Al fine di indagare ulteriormente l’uso del tazarotene nella pelle fotodanneggiata, Kang et al hanno condotto un più ampio confronto multicentrico randomizzato in doppio cieco controllato con veicolo, in parallelo, tra lo 0,01%, lo 0,025%, lo 0,05% e lo 0,1% di creme al tazarotene contro la crema emolliente alla tretinoina 0,05% e la crema con veicolo applicata una volta al giorno per 24 settimane (Kang et al 2001). Allergan Inc. ha finanziato lo studio su 349 volontari di età pari o superiore ai 18 anni con moderato danno fotografico al viso, basato su una scala a 6 punti al basale utilizzando una linea guida fotonumerica (0 indica nessun danno fotografico; 3, danno fotografico moderato; 5 danno fotografico molto grave). I trattamenti topici sono stati applicati una volta al giorno la sera. Trentasette soggetti non hanno completato lo studio, 11 si sono interrotti a causa di eventi avversi, tuttavia l’analisi è stata effettuata per intenzione. Le misure di risultato clinico includevano la valutazione complessiva del fotodanneggiamento (utilizzando la scala a 6 punti), la risposta globale al trattamento (su una scala a 7 punti in cui 0 indica una risposta completa; 3 indica una risposta moderata e 6 un peggioramento delle condizioni) e la valutazione delle seguenti caratteristiche individuali: rughe sottili, iperpigmentazione a chiazze, lentiggini, rughe grossolane, rugosità tattile, depigmentazione irregolare, dimensione dei pori, elastosi, cheratosi attiniche e teleangectasie. Ai soggetti è stato anche chiesto di eseguire un’autovalutazione della loro risposta al trattamento e se avrebbero continuato ad usare il farmaco in studio. Le caratteristiche istologiche sono state valutate su campioni prelevati da 31 soggetti al basale e alla settimana 24, e le repliche di profilometria della superficie cutanea dell’area delle zampe di gallina sono state prese da 53 soggetti (8 o 9 per gruppo) prima e dopo il trattamento e valutate mediante analisi di immagine assistita dal computer.
Alla settimana 24 la proporzione di soggetti con un miglioramento significativo delle rughe sottili (almeno 1 grado migliore rispetto al basale) era significativamente più alta in tutti i gruppi di trattamento con retinoidi (a parte il tazarotene 0,025% che è diventato significativo alla settimana 26 di valutazione post trattamento) rispetto al veicolo (p < 0,002). Il miglioramento dell’iperpigmentazione a chiazze rispetto al veicolo è stato significativo solo nei gruppi tretinoina 0,05% e crema tazarotene 0,1%. La risposta globale complessiva al trattamento (almeno 1 grado migliorato rispetto al basale) è stata del 67% con tazarotene 0,1%, del 52% con tazarotene 0,05%, del 41% con tazarotene 0,01%, del 55% con tretinoina 0,05% e del 22% con veicolo. L’analisi istologica post-trattamento ha mostrato un significativo aumento dell’ispessimento epidermico rispetto al basale in tutti i gruppi di retinoidi, anche se questo non era significativo rispetto al veicolo. Tutti i retinoidi hanno ridotto il contenuto di melanina ma non hanno provocato cambiamenti significativi nell’atipia cellulare, nell’elastosi dermica o nel collagene di tipo 1. La profilometria ottica delle repliche della superficie cutanea non ha dato risultati significativi.
Gli eventi avversi correlati al trattamento sono stati generalmente da lievi a moderati e hanno incluso eritema, irritazione cutanea e desquamazione. L’autovalutazione ha mostrato che le creme allo 0,1% di tazarotene e allo 0,05% di tretinoina erano favorite rispetto al veicolo nella valutazione della risposta al trattamento.
Un ulteriore studio multicentrico randomizzato sull’efficacia di una crema allo 0,1% di tazarotene applicata una volta al giorno sul viso rispetto al veicolo ha confermato gli effetti benefici del tazarotene nel trattamento dei segni del fotodanneggiamento (anche in questo caso il finanziamento dello studio è stato fornito da Allergan Inc) (Phillips et al 2002). Lo studio consisteva in un periodo di 24 settimane in cui i soggetti sono stati randomizzati alla crema di tazarotene allo 0,1% o al veicolo, seguito da un’estensione in aperto di 28 settimane in cui tutti i soggetti hanno ricevuto tazarotene. L’86% dei 563 soggetti arruolati ha completato entrambe le fasi dello studio con 20 dei 283 pazienti trattati con tazarotene che si sono interrotti a causa di effetti avversi nella fase in doppio cieco. I soggetti inclusi avevano un’età superiore ai 18 anni, fototipi di pelle I, II, III o IV con una gravità almeno lieve di rughe sottili e iperpigmentazione a chiazze e una gravità almeno moderata di una di queste. Le principali misure di risultato erano le rughe sottili e l’iperpigmentazione a chiazze e comprendevano anche la valutazione complessiva del danno fotografico, la risposta globale al trattamento e la valutazione del danno fotografico da parte del paziente. Non è indicato se l’analisi era basata sull’intenzione di trattare.
Come nello studio precedente, è stata utilizzata una scala a 5 punti per valutare le rughe sottili, l’iperpigmentazione chiazzata, le lentiggini, l’elastosi, la pigmentazione irregolare, la rugosità tattile, le rughe grossolane e le teleangectasie, una scala a 6 punti è stata utilizzata per valutare il fotodanneggiamento complessivo e una scala a 7 punti per il miglioramento globale. Il tazarotene ha prodotto un’incidenza significativamente maggiore di miglioramento clinico (almeno 1 grado) sia nelle rughe sottili (dalla settimana 8 in poi) che nell’iperpigmentazione a chiazze (dalla settimana 2 in poi) rispetto al veicolo (p < 0,01). C’era anche un’incidenza significativamente maggiore di pazienti che ottenevano un miglioramento delle lentiggini, dell’elastosi, della dimensione dei pori, delle rughe grossolane, della valutazione complessiva del fotodanneggiamento e del miglioramento globale nel gruppo tazarotene. Le teleangectasie e le cheratosi attiniche non sono state significativamente migliorate. Più dell’80% dei pazienti del gruppo tazarotene ha considerato il proprio fotodanneggiamento almeno in parte migliorato a partire dalla settimana 12, rispetto a meno del 45% dei pazienti che hanno utilizzato il veicolo. Durante la fase in aperto c’è stato un continuo miglioramento clinico nei pazienti precedentemente trattati con tazarotene, suggerendo che nella pratica clinica periodi di trattamento prolungati potrebbero dare risultati migliori. Il miglioramento notato nel gruppo trattato con il veicolo può essere derivato in parte dall’uso di emollienti e anche dal requisito dei pazienti di utilizzare una protezione solare e limitare l’esposizione al sole durante lo studio.
Il monitoraggio dei livelli ematici di acido tazarotenico in 48 pazienti che avevano ricevuto tazarotene in entrambe le fasi dello studio ha mostrato che i livelli medi erano di 0,13 ng/ml: non superavano 0,71 ng/ml, e non aumentavano con la durata del trattamento (livelli plasmatici endogeni di acido retinoico totale 6,6 ng/ml). Come previsto, gli eventi avversi erano principalmente segni di irritazione cutanea.
Al fine di confrontare ulteriormente gli effetti del tazarotene e della tretinoina nel trattamento della pelle fotodanneggiata, uno studio multicentrico, in doppio cieco, randomizzato a gruppi paralleli (sostenuto da un finanziamento di Allergan Inc), ha valutato il tazarotene 0,1% in crema e la tretinoina 0,05% in crema emolliente usata una volta al giorno per 24 settimane (Lowe et al 2004). I criteri di inclusione e le misure di risultato erano quelli dello studio precedente (criteri di inclusione: almeno lievi rughe sottili e iperpigmentazione a chiazze, e livelli almeno moderati di una di queste). I soggetti sono stati anche istruiti ad usare la protezione solare (=SPF 15) almeno ogni mattina, e l’analisi è stata effettuata sulla base dell’intenzione di trattare. Centocinquantasette dei 173 soggetti arruolati hanno completato lo studio: 3 soggetti nel gruppo tazarotene si sono ritirati a causa di eventi avversi e 2 nel gruppo tretinoina.
L’incidenza del successo del trattamento, definito dal 50% o più di miglioramento globale all’endpoint dello studio, era del 78% nel gruppo tazarotene e del 67% nel gruppo tretinoina: la significatività statistica a favore del tazarotene è stata raggiunta solo a 16 settimane. Altre differenze statisticamente significative raggiunte a favore del tazarotene includevano il miglioramento dell’iperpigmentazione a chiazze alle settimane 12 e 16 e la valutazione complessiva alla settimana 16, anche se alla settimana 24 il miglioramento delle rughe sottili era l’unica variabile con una differenza statisticamente significativa (p < 0,01).
L’ottantuno per cento dei soggetti nel gruppo tazarotene e l’84% nel gruppo tretinoina ha riferito che avrebbe continuato a utilizzare il farmaco dello studio se avessero scelto di continuare il trattamento per i danni da foto dopo lo studio. Gli eventi avversi sono stati simili agli studi precedenti; l’unica differenza significativa è stata una maggiore incidenza di “bruciore” della pelle nel gruppo tazarotene nella prima settimana di trattamento.
Nel 2005 è stato pubblicato un altro studio randomizzato, in doppio cieco, sul tazarotene 0,1% crema usato per 24 settimane per trattare il fotodanneggiamento del viso (Kang, Krueger et al 2005). Lo scopo di questo studio era di confermare l’efficacia e la tollerabilità del tazarotene. I criteri di inclusione erano quelli discussi in precedenza. Le misure di risultato primarie erano di nuovo le rughe sottili e l’iperpigmentazione a chiazze misurate sulla scala a 5 punti. Il miglioramento clinicamente significativo è stato definito come una differenza di almeno il 10% tra i gruppi nell’incidenza di pazienti con almeno un miglioramento di 1 grado dal basale. Le misure di risultato secondarie includevano lentiggini, depigmentazione irregolare, elastosi, dimensione apparente dei pori, rugosità tattile, rughe grossolane, teleangectasie, valutazione globale integrata del danno fotografico e risposta globale al trattamento (come per lo studio precedente di Kang et al).
Le fotografie scattate al basale sono state utilizzate per aiutare gli investigatori nella valutazione della risposta al trattamento. L’analisi dell’efficacia clinica si è basata sull’intenzione di trattare.
Cinquecento e cinque soggetti, su 568 arruolati, hanno completato lo studio: 14 si sono interrotti a causa di eventi avversi. Il 63% dei soggetti trattati con tazarotene ha ottenuto un miglioramento clinico nelle rughe sottili alla settimana 24 rispetto al 24% del gruppo veicolo (p < 0,001) e l’87% contro il 43% ha ottenuto un miglioramento nell’iperpigmentazione a chiazze (p < 0,001). C’erano anche percentuali significativamente più alte di pazienti che ottenevano un miglioramento clinico in lentiggini, dispigmentazione irregolare, dimensione apparente dei pori, elastosi, rugosità tattile e valutazione complessiva integrata. Non ci sono state differenze significative tra i gruppi nelle rughe grossolane, nelle teleangectasie o nelle cheratosi attiniche. Alla settimana 24, il 93% dei soggetti trattati con tazarotene ha ritenuto che il loro danno fotografico fosse almeno un po’ migliorato rispetto al 49% dei soggetti trattati con il veicolo. Gli eventi avversi erano più comuni nel gruppo di trattamento attivo e includevano bruciore, desquamazione ed eritema. Gli autori commentano che la riduzione della dimensione apparente dei pori può giocare un ruolo importante nella soddisfazione generale del paziente. Possibili ipotesi per spiegare questa riduzione includono la sintesi di collagene indotta dai retinoidi e/o un effetto comedolitico.