La ricerca scientifica ha portato allo sviluppo di numerosi tipi di vaccini che in modo sicuro suscitano risposte immunitarie che proteggono dalle infezioni, e i ricercatori continuano a studiare nuove strategie vaccinali per la prevenzione delle malattie infettive esistenti ed emergenti. Gli ultimi decenni hanno portato grandi progressi nella comprensione delle complesse interazioni tra i microbi che causano malattie e i loro ospiti umani. Queste intuizioni, così come i progressi nelle tecniche e nelle tecnologie di laboratorio, hanno aiutato lo sviluppo di nuovi tipi di vaccini.
Vaccini a base di agenti patogeni interi
I vaccini tradizionali consistono in agenti patogeni interi che sono stati uccisi o indeboliti in modo che non possano causare malattie. Tali vaccini patogeni interi possono suscitare forti risposte immunitarie protettive. Molti dei vaccini in uso clinico oggi rientrano in questa categoria. Tuttavia, non tutti i microbi che causano la malattia possono essere efficacemente presi di mira con un vaccino a patogeno intero.
Gli scienziati hanno descritto per la prima volta la capacità dei microbi inattivati, o uccisi, di indurre l’immunità nel XIX secolo. Questo ha portato allo sviluppo di vaccini inattivati, che sono prodotti uccidendo l’agente patogeno con sostanze chimiche, calore o radiazioni. Un esempio contemporaneo è Havrix, un vaccino inattivato contro il virus dell’epatite A che è stato sviluppato dal NIAID e dai partner e autorizzato negli Stati Uniti nel 1995.
I progressi nelle tecniche di coltura dei tessuti negli anni ’50 hanno permesso lo sviluppo di vaccini vivi-attenuati, che contengono una versione del microbo vivo che è stato indebolito in laboratorio. Il vaccino contro morbillo, parotite e rosolia (MMR) ne è un esempio. Questi vaccini suscitano forti risposte immunitarie che possono conferire l’immunità per tutta la vita dopo solo una o due dosi. I vaccini vivi-attenuati sono relativamente facili da creare per certi virus, ma difficili da produrre per agenti patogeni più complessi come batteri e parassiti.
Le moderne tecniche di ingegneria genetica hanno permesso la creazione di virus chimerici, che contengono informazioni genetiche da e mostrano proprietà biologiche di diversi virus genitori. Un vaccino chimerico vivo-attenuato sviluppato dal NIAID che consiste in una spina dorsale del virus dengue con proteine di superficie del virus Zika è in fase di test iniziale negli esseri umani.
Vaccini di subunità
Invece dell’intero patogeno, i vaccini di subunità includono solo i componenti, o antigeni, che meglio stimolano il sistema immunitario. Anche se questo design può rendere i vaccini più sicuri e più facili da produrre, spesso richiede l’incorporazione di adiuvanti per suscitare una forte risposta immunitaria protettiva perché gli antigeni da soli non sono sufficienti per indurre un’adeguata immunità a lungo termine.
Includere solo gli antigeni essenziali in un vaccino può minimizzare gli effetti collaterali, come illustrato dallo sviluppo di una nuova generazione di vaccini contro la pertosse (pertosse). I primi vaccini contro la pertosse, introdotti negli anni ’40, comprendevano batteri inattivati di Bordetella pertussis. Anche se efficaci, i vaccini pertussici integrali causavano frequentemente reazioni avverse minori come febbre e gonfiore nel sito di iniezione. Questo ha fatto sì che molte persone evitassero il vaccino, e negli anni ’70, la diminuzione dei tassi di vaccinazione aveva portato ad un aumento delle nuove infezioni. La ricerca di base al NIAID e altrove, così come il lavoro clinico supportato dal NIAID, ha portato allo sviluppo di vaccini pertussici acellulari (non contenenti cellule) che si basano su singoli componenti purificati di B. pertussis. Questi vaccini sono altrettanto efficaci dei vaccini a cellule intere, ma hanno molte meno probabilità di causare reazioni avverse.
Alcuni vaccini per prevenire le infezioni batteriche sono basati sui polisaccaridi, o zuccheri, che formano il rivestimento esterno di molti batteri. Il primo vaccino autorizzato contro l’Haemophilus influenzae tipo B (Hib), inventato al National Institute of Child Health and Human Development del NIH e ulteriormente sviluppato da ricercatori sostenuti dal NIAID, era un vaccino polisaccaridico. Tuttavia, la sua utilità era limitata, in quanto non suscitava forti risposte immunitarie nei neonati – il gruppo di età con la più alta incidenza della malattia Hib. I ricercatori del NIH hanno poi sviluppato un cosiddetto vaccino coniugato in cui il polisaccaride Hib è attaccato, o “coniugato”, a un antigene proteico per offrire una migliore protezione. Questa formulazione ha aumentato notevolmente la capacità del sistema immunitario dei bambini piccoli di riconoscere il polisaccaride e sviluppare l’immunità. Oggi, i vaccini coniugati sono disponibili per proteggere contro le infezioni da Hib, pneumococco e meningococco.
Altri vaccini contro le malattie batteriche, come quelli contro la difterite e il tetano, mirano a suscitare risposte immunitarie contro le proteine che causano la malattia, o tossine, secrete dai batteri. Gli antigeni in questi cosiddetti vaccini toxoidi sono tossine inattivate chimicamente, note come toxoidi.
Negli anni 70, i progressi nelle tecniche di laboratorio hanno inaugurato l’era dell’ingegneria genetica. Un decennio dopo, la tecnologia del DNA ricombinante – che permette di combinare il DNA di due o più fonti – è stata sfruttata per sviluppare il primo vaccino proteico ricombinante, il vaccino dell’epatite B. L’antigene del vaccino è una proteina del virus dell’epatite B prodotta da cellule di lievito in cui è stato inserito il codice genetico della proteina virale.
Anche i vaccini per prevenire l’infezione da papillomavirus umano (HPV) sono basati su antigeni proteici ricombinanti. Nei primi anni ’90, gli scienziati del NIH’s National Cancer Institute hanno scoperto che le proteine del guscio esterno dell’HPV possono formare particelle che assomigliano molto al virus. Queste particelle simili al virus (VLP) provocano una risposta immunitaria simile a quella suscitata dal virus naturale, ma le VLP non sono infettive perché non contengono il materiale genetico di cui il virus ha bisogno per replicarsi nelle cellule. Gli scienziati del NIAID hanno progettato un vaccino sperimentale VLP per prevenire la chikungunya che ha suscitato robuste risposte immunitarie in un trial clinico in fase iniziale.
Gli scienziati del NIAID e di altre istituzioni stanno anche sviluppando nuove strategie per presentare antigeni di subunità proteiche al sistema immunitario. Come parte degli sforzi per sviluppare un vaccino universale contro l’influenza, gli scienziati del NIAID hanno progettato un vaccino sperimentale con la proteina ferritina, che può auto-assemblarsi in pezzi microscopici chiamati nanoparticelle che mostrano un antigene proteico. Un vaccino antinfluenzale sperimentale basato su nanoparticelle è in fase di valutazione in un trial iniziale sugli esseri umani. La tecnologia basata sulle nanoparticelle viene anche valutata come piattaforma per lo sviluppo di vaccini contro il coronavirus MERS, il virus respiratorio sinciziale (RSV) e il virus Epstein Barr.
Altri progressi relativamente recenti nelle tecniche di laboratorio, come la capacità di risolvere le strutture atomiche delle proteine, hanno anche contribuito ai progressi nello sviluppo di vaccini a subunità. Per esempio, risolvendo la struttura tridimensionale di una proteina sulla superficie dell’RSV legata a un anticorpo, gli scienziati del NIAID hanno identificato un’area chiave della proteina che è altamente sensibile agli anticorpi neutralizzanti. Sono stati poi in grado di modificare la proteina RSV per stabilizzare la forma strutturale in cui mostra il sito sensibile alla neutralizzazione.
Mentre la maggior parte dei vaccini a subunità si concentrano su un particolare patogeno, gli scienziati stanno anche sviluppando vaccini che potrebbero offrire un’ampia protezione contro varie malattie. I ricercatori del NIAID nel 2017 hanno lanciato una sperimentazione clinica in fase iniziale di un vaccino per prevenire le malattie trasmesse dalle zanzare come la malaria, Zika, chikungunya e la febbre dengue. Il vaccino sperimentale, progettato per innescare una risposta immunitaria alla saliva delle zanzare piuttosto che a un virus o parassita specifico, contiene quattro proteine ricombinanti dalle ghiandole salivari delle zanzare.
Vaccini di acido nucleico
Un altro approccio sperimentale alla vaccinazione comporta l’introduzione di materiale genetico che codifica l’antigene o gli antigeni contro cui si cerca una risposta immunitaria. Le cellule del corpo usano poi questo materiale genetico per produrre gli antigeni. I vantaggi potenziali di questo approccio includono la stimolazione di ampie risposte immunitarie a lungo termine, un’eccellente stabilità del vaccino e una relativa facilità di produzione del vaccino su larga scala. Molti di questi vaccini sono nella pipeline della ricerca, anche se nessuno è attualmente autorizzato per l’uso umano.
I vaccini a DNA plasmidico comprendono un piccolo pezzo circolare di DNA chiamato plasmide che porta i geni che codificano le proteine del patogeno di interesse. Il processo di produzione dei vaccini a DNA plasmidico è ben consolidato, permettendo ai vaccini sperimentali di essere sviluppati rapidamente per affrontare malattie infettive emergenti o riemergenti. Il Vaccine Research Center del NIAID ha sviluppato candidati vaccini a DNA per affrontare diverse minacce di malattie virali durante le epidemie, tra cui il coronavirus della SARS (SARS-CoV) nel 2003, l’influenza aviaria H5N1 nel 2005, l’influenza pandemica H1N1 nel 2009 e il virus Zika nel 2016. Il tempo dalla selezione dei geni virali da includere nel vaccino all’inizio degli studi clinici negli esseri umani è stato ridotto da 20 mesi con SARS-CoV a poco più di tre mesi con il virus Zika.
Sono stati sviluppati anche vaccini basati su RNA messaggero (mRNA), un intermediario tra DNA e proteine. I recenti progressi tecnologici hanno ampiamente superato i problemi con l’instabilità dell’mRNA e la difficoltà di consegnarlo nelle cellule, e alcuni vaccini mRNA hanno dimostrato risultati iniziali incoraggianti. Per esempio, i ricercatori supportati dal NIAID hanno sviluppato un vaccino mRNA sperimentale che ha protetto topi e scimmie contro l’infezione da virus Zika dopo una singola dose.
Piuttosto che fornire DNA o mRNA direttamente alle cellule, alcuni vaccini usano un virus o un batterio innocuo come vettore, o portatore, per introdurre materiale genetico nelle cellule. Molti di questi vaccini vettoriali ricombinanti sono approvati per proteggere gli animali dalle malattie infettive, tra cui la rabbia e il cimurro. Molti di questi vaccini veterinari sono basati su una tecnologia sviluppata dai ricercatori del NIAID negli anni ’80 che utilizza versioni indebolite di un poxvirus per fornire il materiale genetico dell’agente patogeno. Oggi, gli scienziati supportati dal NIAID stanno sviluppando e valutando vaccini ricombinanti vettoriali per proteggere gli esseri umani da virus come l’HIV, il virus Zika e il virus Ebola.