Type 1 Segmental Darier Disease: Case Report and Discussion of the Treatment Options

Abstract

La malattia di Darier è un raro tipo di genodermatosi autosomica dominante, ed è causata da una mutazione nel gene che codifica per la pompa del calcio di membrana del reticolo endoplasmatico Ca2+-ATPase tipo 2, che porta a una compromissione dell’adesione intercellulare. Inoltre, questa condizione è caratterizzata da papule multiple cheratotiche grasse con una distribuzione seborroica ed è peggiorata dal calore e dall’esposizione al sole, dalla sudorazione e dall’attrito. Occasionalmente, può essere associata ad anomalie delle unghie e può coinvolgere la mucosa. La malattia di Darier segmentale unilaterale è una variante rara caratterizzata dall’eruzione unilaterale di papule cheratotiche eritematiche non associate ad altre condizioni. Qui riportiamo un caso di malattia di Darier segmentale di tipo 1. Inoltre, le caratteristiche principali e le opzioni di trattamento sono discusse.

© 2020 L’autore/i. Pubblicato da S. Karger AG, Basilea

Introduzione

La malattia di Darier, detta anche malattia di Darier-White o cheratosi follicolare, è stata descritta per la prima volta da Darier e White nel 1889. Si tratta di una rara malattia autosomica dominante con una prevalenza di circa 1:30.000-1:100.000. L’incidenza decennale dei nuovi casi è di circa 4 milioni. Inoltre, la condizione colpisce ugualmente individui di sesso maschile e femminile. I sintomi della malattia di Darier di solito appaiono durante le prime due decadi di vita, con un picco di insorgenza durante la pubertà.

Le caratteristiche cliniche della condizione includono papule cheratotiche multiple, che possono coalizzarsi in placche, principalmente nelle aree seborroiche del tronco, cuoio capelluto (in particolare i suoi margini), fronte e flessioni.

Circa il 10% dei pazienti con la malattia di Darier presentano varie lesioni localizzate, come unilaterale, lineare, segmentale e zosteriforme . La malattia di Darier segmentale è classificata in due fenotipi, vale a dire, il tipo 1, che è causato da una mutazione postzigotica nel gene ATP2A2 durante l’embriogenesi, portando ad un modello a mosaico di coinvolgimento della pelle, e il tipo 2, che si verifica in pazienti con malattia di Darier generalizzata con ulteriore mutazione postzigotica negli altri alleli di ATP2A2. Qui riportiamo un raro caso di malattia di Darier segmentale di tipo 1 confermato clinicamente e istopatologicamente.

Rapporto del caso

Una donna di 35 anni che ha presentato lesioni cutanee multiple prurito sul seno sinistro per gli ultimi 5 anni è venuto al reparto di dermatologia ambulatoriale della nostra istituzione. I suoi sintomi erano generalmente aggravati dall’esposizione a temperature ambientali elevate. Pertanto, le lesioni peggioravano durante l’estate con un rischio di regressione durante le altre stagioni. Il numero delle lesioni è aumentato nel tempo e si sono estese all’ascella sinistra. Tuttavia, la paziente non aveva nessun familiare che presentasse lesioni simili.

All’esame cutaneo locale, un gruppo di papule cheratotiche normocromiche e brunastre, con disposizione lineare, è stato notato sul seno sinistro, che si estendeva fino all’ascella sinistra (Fig. 1a-c). Tuttavia, non sono state osservate altre anomalie. L’esame del cuoio capelluto, delle unghie e delle mucose non ha mostrato alcuna anomalia. Gli esami fisici generali e sistemici non erano degni di nota. Tutti i risultati degli esami di routine e i parametri di laboratorio erano nella norma.

Sulla lesione al seno sinistro è stata eseguita una biopsia con punch, e il campione è stato sottoposto ad esame istopatologico, che ha rivelato ipercheratosi, acantosi, acantolisi soprabasale evidente, e discheratosi (cellule basofile con grandi nuclei e alone paranucleare, nonché cellule discheratotiche, compresi grani e rondelle del corpo) (Fig. 2a, b).

La paziente è stata diagnosticata con la malattia di Darier segmentale di tipo 1 sulla base della presentazione clinica e dei risultati dell’esame istopatologico. Inoltre, è stata istruita a prevenire l’attrito e il trattamento con tretinoina crema 0,01% una volta al giorno prima di coricarsi e idrocortisone crema 1% una volta al giorno per 2 giorni a settimana ha portato a una significativa scomparsa clinica delle lesioni entro 1 mese (Fig. 3a, b). Il paziente è stato seguito in ambulatorio per 2 anni e non è stata osservata alcuna recidiva.

Discussione

La malattia di Darier è un disordine autosomico dominante caratterizzato da un’eruzione simmetrica di papule e placche cheratotiche crostose rosso-marroni con una distribuzione seborroica principalmente nel tronco. Inoltre, alcuni individui sperimentano un lieve coinvolgimento delle aree intertriginose. I cambiamenti caratteristici delle unghie, comprese le bande longitudinali bianche e rosse, le creste longitudinali dell’unghia e la scalfittura a forma di V sul margine libero dell’unghia (che è un reperto patognomonico della malattia di Darier), possono fornire un’importante informazione diagnostica. Altre caratteristiche della malattia di Darier sono le fosse palmoplantari e le papule biancastre della mucosa orale con una depressione centrale (aspetto “cobblestone”). In circa il 70% dei pazienti, le lesioni iniziali della malattia di Darier appaiono tipicamente in età compresa tra 6 e 20 anni e raggiungono il picco durante la pubertà. Tuttavia, in questo caso, il paziente ha sviluppato i primi sintomi all’età di 30 anni. Pertanto, la condizione può essere considerata come una malattia di Darier ad esordio tardivo.

La patogenesi della malattia di Darier è correlata a mutazioni nel gene ATP2A2 situato nel cromosoma 12, con conseguente disfunzione del reticolo endoplasmatico Ca2+ ATPasi (SERCA2), che ha un ruolo essenziale nella trasduzione del segnale del calcio intracellulare. Queste mutazioni portano ad anomalie nella pompa calcio ATPasi, causando di conseguenza la cheratinizzazione prematura e l’acantolisi dovuta alla perdita di adesione cellula-cellula.

Storicamente, la malattia di Darier fu descritta per la prima volta da Darier e White nel 1889. La forma localizzata della malattia di Darier fu riportata per la prima volta da Kreibich nel 1906. Tuttavia, si credeva che fosse causata da una mutazione somatica postzigotica nel gene ATP2A2. Questa variante è spesso caratterizzata dall’assenza di una storia familiare e di altre caratteristiche associate alla tipica malattia di Darier. Simile ai casi registrati in letteratura, la nostra paziente con la malattia di Darier segmentale di tipo 1 ha presentato lesioni cutanee confinate ad un’area specifica, e i suoi familiari non hanno avuto sintomi simili.

I fattori scatenanti della malattia di Darier includono l’esposizione al sole, il calore, la sudorazione, l’attrito o l’infezione. La nostra paziente aveva fattori esacerbanti simili a quelli presentati in letteratura. L’uso del carbonato di litio e dei bloccanti dei canali del calcio è anche un fattore che può indurre i razzi nella malattia di Darier. Questa condizione è comunemente accompagnata da anomalie neuropsichiatriche, come l’epilessia, i disturbi dell’umore, la psicosi e la menomazione mentale . Recentemente, nel 2019, Cederlöf et al. hanno condotto uno studio di coorte basato sulla popolazione per valutare l’associazione tra la malattia di Darier e il diabete mellito di tipo 1, e questo studio ha rilevato che i pazienti con malattia di Darier avevano un rischio quasi doppio di diabete di tipo 1 rispetto alla popolazione generale. Tuttavia, la forma segmentale della malattia di Darier non è solitamente associata ad alcuna condizione sistemica come nel nostro caso.

Tutti i tipi di malattia di Darier hanno caratteristiche istopatologiche simili. Le malattie di Darier segmentarie e generalizzate sono istologicamente indistinguibili; entrambe le condizioni sono caratterizzate da iperplasia epidermica papillomatosa con una combinazione di acantolisi epidermica focale e discheratosi. L’acantolisi è più probabile che sia soprabasale, e si osservano due tipi distinti di cellule discheratotiche, cioè i corps ronds e i grani. I corps ronds sono grandi cheratinociti acantolitici rotondi con nuclei scuri circondati da un bordo rosa brillante di cheratina condensata, e sono comunemente situati nello strato spinoso. Nel frattempo, i grani sono cellule appiattite che comprendono cheratina condensata rosa brillante e un residuo nucleare scuro molto sottile, e si trovano di solito nello strato corneo. I risultati della biopsia cutanea del nostro paziente erano simili a quelli degli studi precedenti.

Nel nostro caso, la malattia di Hailey-Hailey (pemfigo benigno familiare) è una diagnosi differenziale importante. La malattia di Darier e la malattia di Hailey-Hailey sono spesso discusse insieme perché sono simili in termini di caratteristiche eziopatologiche. Entrambi i disturbi sono genodermatosi ereditarie autosomiche dominanti causate da un’anomala omeostasi epidermica del calcio. La malattia di Darier è causata da mutazioni nel gene ATP2A2 che si trova sul cromosoma 12q23-24.1. Nel frattempo, la malattia di Hailey-Hailey è causata da mutazioni nel gene ATP2C1 sul cromosoma 3q21-24. Inoltre, c’erano somiglianze, compresi i siti di lesione (ascella e aree intertriginose), e il peggioramento dei sintomi causato dall’esposizione al calore, dalla sudorazione e dalle infezioni secondarie tra la malattia di Darier nel nostro caso e la malattia di Hailey-Hailey.

Al contrario, l’età di presentazione nel nostro caso è a 30 anni. Tuttavia, l’età di insorgenza è spesso precedente nella malattia di Hailey-Hailey. Il nostro paziente si lamentava del prurito durante il periodo di esacerbazione della malattia. Tuttavia, il prurito può essere meno comune nella malattia di Hailey-Hailey.

L’esame istopatologico può differenziare la malattia di Darier dalla malattia di Hailey-Hailey. La malattia di Darier è caratterizzata da cellule discheratotiche acantolitiche (grani e corpuscoli), che sono state osservate nel nostro caso. Tuttavia, la malattia di Hailey-Hailey è caratterizzata da un’acantolisi incompleta che risulta in un aspetto dilapidato a muro di mattoni.

Non esiste una linea guida di trattamento o una terapia specifica per la malattia di Darier segmentale di tipo 1. L’obiettivo principale del trattamento è quello di controllare i sintomi e migliorare la qualità della vita. Sulla base della letteratura, le misure comportamentali, come evitare i fattori scatenanti, migliorare l’igiene, indossare abiti di cotone, l’uso regolare di emollienti e creme solari (in particolare durante l’estate), e l’uso intermittente di corticosteroidi topici a media potenza, sono generalmente sufficienti per controllare i sintomi a causa della bassa gravità del tipo localizzato della malattia di Darier. Nel nostro caso, per diminuire gli effetti collaterali correlati all’uso cronico di corticosteroidi topici (in particolare in una zona occlusa, come sotto il seno e l’ascella), l’uso di corticosteroidi topici è stato limitato a 2 giorni a settimana. Per i pazienti con malattie controllate dalle misure di trattamento precedentemente menzionate, l’uso di retinoidi topici, come tretinoina 0,05% crema, adapalene 0,1% crema, o tazarotene 0,05% crema, che viene applicato sulla zona interessata una volta al giorno, è raccomandato se i sintomi persistono . Diversi case report hanno dimostrato che il tazarotene gel è più efficace di altri retinoidi topici. Tuttavia, in questo caso, è stata usata la crema tretinoina 0,01% perché causa meno irritazione.

Altre opzioni di trattamento per i tipi localizzati della malattia di Darier includono agenti cheratolitici topici, come l’acido salicilico e l’acido lattico, che possono migliorare le lesioni riducendo l’ipercheratosi. Inoltre, le soluzioni antisettiche (come il triclosan e gli astringenti) e gli antibiotici topici (tra cui l’acido fusidico e la mupirocina) sono efficaci nel ridurre la colonizzazione batterica secondaria e il cattivo odore. Studi precedenti hanno dimostrato che il 5-fluorouracile, gli inibitori della calcineurina e l’analogo sintetico della vitamina D3 sono considerati come alternative di trattamento.

I retinoidi sistemici, come l’isotretinoina e l’acitretina, sono le modalità di trattamento più efficaci per i tipi generalizzati della malattia di Darier. Altre terapie sistemiche includono la ciclosporina e i contraccettivi orali. Recenti case report sulla malattia di Darier hanno dimostrato che anche la doxiciclina è efficace. Questo farmaco sia chela e assiste il calcio nell’attraversare le membrane, che può correggere lo squilibrio del calcio cellulare.

Gli interventi chirurgici possono essere un’opzione per il tipo persistente localizzato della malattia di Darier, che è resistente al trattamento convenzionale. Questi interventi includono l’escissione chirurgica, l’elettrochirurgia, la dermoabrasione, l’ablazione laser, la terapia fotodinamica o a fascio di elettroni, e l’iniezione di tossina botulinica in particolare in un paziente con sudorazione eccessiva. Nel 2015, Krakowski et al. hanno trattato con successo un ragazzo adolescente con la malattia di Darier segmentale utilizzando il resurfacing laser frazionale ablativo. Tuttavia, anche se gli interventi chirurgici possono essere vantaggiosi per diversi pazienti, possono verificarsi recidive.

Nel nostro paziente, sono stati osservati risultati favorevoli con l’uso sia di tretinoina crema 0,01% una volta al giorno prima di andare a letto e idrocortisone crema 1% una volta al giorno per 2 giorni a settimana. Quindi, l’applicazione di corticosteroidi topici a bassa potenza per 2 giorni a settimana potrebbe aiutare a ridurre il rischio di irritazione e ad alleviare il prurito con effetti collaterali bassi o nulli. Il trattamento è stato ben tollerato con un eccellente controllo della malattia.

Conclusione

La malattia segmentale di Darier è un raro disordine ereditario autosomico dominante. Quindi, una diagnosi differenziale delle lesioni papulose cheratotiche con una distribuzione lineare è importante. Inoltre, la diagnosi della malattia di Darier segmentale, in particolare quando si osserva un’esacerbazione causata dai fattori scatenanti, non dovrebbe essere esclusa a causa della tarda età di presentazione. Pertanto, un esame istopatologico per ogni lesione sospetta dovrebbe essere eseguito per confermare la diagnosi finale. Il trattamento della malattia di Darier segmentale di tipo 1 in questo studio dovrebbe essere considerato in quanto ha ottimi risultati terapeutici ma nessun effetto avverso.

Dichiarazione etica

Lo studio è stato condotto in conformità con la Dichiarazione di Helsinki. Un consenso informato scritto per la pubblicazione di questo rapporto, comprese le immagini, è stato ottenuto dal paziente.

Dichiarazione di conflitto di interessi

Gli autori non hanno conflitti di interesse da dichiarare.

Fonti di finanziamento

Questo studio non ha ricevuto alcun finanziamento.

Contributi degli autori

S.A. ha eseguito la biopsia e ha diagnosticato e trattato il paziente; quindi, è considerata il primo autore. Il paziente cerca ancora di consultare S.A. nella sua clinica dermatologica. Inoltre, S.A. è principalmente responsabile della comunicazione con la rivista durante la presentazione del manoscritto, la revisione tra pari e il processo di pubblicazione. S.A., D.A. e A.B. hanno contribuito al disegno dello studio e all’analisi e interpretazione dei dati. Inoltre, hanno rivisto il manoscritto per il contenuto intellettuale rilevante e hanno approvato la versione finale. Infine, sono responsabili nell’assicurare che le questioni relative all’accuratezza o all’integrità di qualsiasi parte del lavoro siano adeguatamente investigate e risolte. Tutti gli autori hanno dato un contributo significativo a questo studio, e hanno letto e approvato la versione finale del manoscritto.

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