肝毒性

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• 薬剤・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ P386薬物間相互作用

肝毒性の発見が遅れたために、薬剤が市場から排除され続けています。 肝臓はそのユニークな代謝と消化管との密接な関係から、薬物やその他の物質による傷害を受けやすいのです。 肝臓に来る血液の75%は、門脈を経由して消化器官や脾臓から直接運ばれ、薬物や異種生物はほぼ原液の状態で運ばれてくる。 多くの化学物質は、エネルギーを生産する細胞内小器官であるミトコンドリアを傷つけ、肝障害を誘発したり、その過程を悪化させたりする。 多くの化学物質は、エネルギーを生産する細胞内器官であるミトコンドリアを損傷し、その機能不全によって過剰な酸化物質が放出され、肝細胞を傷害する。 また、CYP2E1などのチトクロームP-450系の酵素の活性化も酸化ストレスにつながります。 肝細胞や胆管細胞が傷害を受けると、肝臓内に胆汁酸が蓄積されます。 これがさらなる肝障害を促進する。 クッパー細胞、脂肪蓄積星状細胞、白血球（すなわち好中球および単球）などの非実質細胞もこの機構に関与している。

肝における薬物代謝編集

人体は、ほとんどすべての薬物を異物（＝ゼノバイオティクス）として認識し、排除に適したものにするためにさまざまな化学プロセス（＝代謝）に供しています。 これには、(a)脂肪溶解度を下げる、(b)生物活性を変化させる、といった化学変化が含まれる。 体内のほとんどの組織が化学物質を代謝する能力を持っているが、肝臓の平滑小胞体は、内因性化学物質（コレステロール、ステロイドホルモン、脂肪酸、タンパク質など）と外因性物質（薬物、アルコールなど）の両方の「代謝クリアリングハウス」の主要な役割を担っている。 化学物質のクリアランスと変換において肝臓が果たす中心的な役割により、肝臓は薬物誘発性の傷害を受けやすい。

薬物代謝は通常、第1相と第2相の2つに分けられる。 第1相の反応は、第2相のために薬物を準備すると考えられている。 しかし、多くの化合物は直接第2相で代謝される可能性があります。 Phase 1の反応には、酸化、還元、加水分解、水和、その他多くの稀な化学反応が含まれます。 これらのプロセスは、薬物の水溶性を高める傾向があり、より化学的に活性で潜在的に毒性のある代謝物を生成する可能性がある。 第2相反応のほとんどは細胞質で起こり、転移酵素を介した内因性化合物との抱合に関与する。

小胞体に存在する酵素群は、チトクロームP-450として知られ、肝臓における代謝酵素の中で最も重要なファミリーである。 シトクロムP-450は、電子輸送チェーンの末端酸化酵素の構成要素である。 シトクロムP-450は単一の酵素ではなく、50のアイソフォームからなる密接に関連したファミリーで構成されており、そのうちの6つが90%の薬物を代謝する。 個々のP-450遺伝子産物には非常に多様性があり、この異質性により肝臓は第1相で膨大な数の化学物質（ほとんど全ての薬物を含む）に対して酸化を行うことができる。 P-450の3つの重要な特徴は、薬物毒性に関与していることである。 遺伝子の多様性

P-450タンパク質はそれぞれ固有のものであり、個体間の薬物代謝の違いを（ある程度）説明することができる。 通常用量での薬効に対して異常な感受性や抵抗性を示す患者には、P-450代謝の遺伝的変異（多型）を考慮する必要がある。 このような多型は、民族的背景の異なる患者の間で薬物反応が異なる原因ともなっている。

2. 酵素の活性の変化

多くの物質がP-450酵素のメカニズムに影響を与える。 薬剤はいくつかの方法で酵素ファミリーと相互作用する。 チトクロームP-450酵素を修飾する薬剤は、阻害剤または誘導剤と呼ばれる。 酵素阻害剤は、1つまたはいくつかのP-450酵素の代謝活性をブロックします。 この効果は通常、すぐに現れます。 一方、誘導剤は、その合成を増加させることにより、P-450の活性を増加させます。 誘導剤の半減期にもよるが、酵素活性が上昇するまでに通常遅れがある。

3.競合阻害。

ある種の薬物はP-450の特異性が同じであるため、その生体内変換を競合的に阻害することがある。 このため、その酵素で代謝された薬物が蓄積する可能性がある。 また、この種の薬物相互作用は、毒性基質の生成速度を低下させることもある。

傷害のパターン編集

Cholestatic

化学薬品は臨床的にも病理的にもさまざまな肝障害を引き起こす。 生化学的マーカー（アラニントランスフェラーゼ、アルカリフォスファターゼ、ビリルビンなど）は肝障害を示すためによく使われる。 肝障害は、(a) ALT値が正常上限の3倍以上、(b) ALP値が正常上限の2倍以上、(c) ALTまたはALPの上昇に伴う総ビリルビン値が正常上限の2倍以上のいずれかの上昇と定義されています。 肝障害はさらに、肝細胞型（初回アラニントランスフェラーゼ上昇が主体）と胆汁酸型（初回アルカリホスファターゼ上昇）に特徴付けられます。

Zonal NecrosisEdit

これは薬剤による肝細胞壊死の最も一般的なタイプで、肝小葉の特定のゾーンに大きく限定された傷害である。 ALTが非常に高く、急性肝不全に至る深刻な肝機能障害として現れることがある。 パラセタモール、四塩化炭素

肝炎編集部

このパターンでは、肝細胞の壊死は炎症性細胞の浸潤と関連している。 薬物性肝炎は3つのタイプに分けられる。 (A）ウイルス性肝炎が最も多く、組織学的特徴は急性ウイルス性肝炎に類似している。 (B）局所性または非特異性肝炎では、リンパ球の浸潤に伴って細胞壊死の病巣が散在することがある。 (C）慢性肝炎は、臨床的、血清学的、組織学的に自己免疫性肝炎と非常によく似ています

原因は？ (a)ウイルス性肝炎：ハロタン、イソニアジド、フェニトイン (b)局所性肝炎。 アスピリン （c）慢性肝炎。 メチルドパ、ジクロフェナク＜7976＞胆汁うっ滞編集部＜7375＞＜898＞肝障害により胆汁の流れが悪くなり、かゆみと黄疸が主な症例である。 組織学的には炎症が見られることもあれば（胆汁性肝炎）、淡白な場合もある（実質的な炎症はない）。 まれに小胆管の破壊が進行し、原発性胆汁性肝硬変に類似した症状を呈することがあります（vanishing duct syndrome）原因。 (a) Bland: 経口避妊薬、蛋白同化ステロイド、アンドロゲン (b) 炎症性。 アロプリノール、コアモキシクラフ、カルバマゼピン （c）乳管性 クロルプロマジン、フルクロキサシリン

SteatosisEdit

Hepatotoxicity may manifest as triglyceride accumulation, which leads either small-droplet (microvesicular) or large-droplet (macrovesicular) fatty liver.肝障害はトリグリセリドの蓄積として現れ、脂肪滴の小胞化または大胞化をもたらす。 また、リン脂質の蓄積によって、遺伝性のリン脂質代謝異常のある疾患（テイ・サックス病など）と同様のパターンを示す別のタイプの脂肪症もある

原因としては、以下のようなものがある。 (a)マイクロベシクル アスピリン（ライ症候群）、ケトプロフェン、テトラサイクリン（特に期限切れの場合）（b）マクロベシクル。 アセトアミノフェン、メトトレキサート （c）リン脂質異常症。 アミオダロン、完全非経口栄養法 （d）抗ウイルス剤：ヌクレオシド類似化合物 （e）コルチコステロイド （f）ホルモン剤 タモキシフェン

肉芽腫編集

薬剤性肝肉芽腫は通常他の組織の肉芽腫と関連し、患者は通常全身性の血管炎と過敏症の特徴を持つ。 50種類以上の薬剤が関与しているとされる

。 アロプリノール、フェニトイン、イソニアジド、キニーネ、ペニシリン、キニジン

血管病変編集

血管内皮の障害に起因するものである。 血管閉塞性疾患。 化学療法剤、潅木茶 肝疾患。 蛋白同化ステロイド 肝静脈血栓症 経口避妊薬

NeoplasmEdit

Neoplasm は、いくつかの薬物や毒素に長期間さらされた場合に記述されています。 肝細胞癌、血管肉腫、肝腺腫が通常報告される。

原因。 塩化ビニル、経口避妊薬複合剤、蛋白同化ステロイド、砒素、トロトラスト