Estimating risk from copper excess in human populations

ABSTRACT

Risk assessment for nutrients is assume a single population with the normal distribution of index of requirements and excess. しかし、銅については、過剰摂取による蓄積や早期損傷の非侵襲的で感度の高いバイオマーカーがないため、過剰摂取は、原因不明の肝硬変などの臨床疾患のまれな発生に基づくものである。 我々は、臨床的および不顕性疾患の有病率が非常に低いことを考慮し、銅に関するこのアプローチの限界を検討し、銅過剰の集団リスクは、定量化可能な測定値である肝銅負荷に基づくことを提案する。

INTRODUCTION

従来の栄養不足および過剰のリスク評価は、正規分布に従う必要量を持つ単一の集団を想定している。これに基づいて、集団の一定（97.5）割合をカバーする平均必要量および推奨摂取量が設定される。 上限値とは、安全とされる範囲の上限を定めたものです。 毒性レベルは、定義上、上限レベルを超える摂取量である。

ヒトにおける銅の栄養学的必須性の証明は、体内に銅が存在すること、食事から銅を除去した場合の悪影響の証明、そして最終的に銅を回復させた場合の有益な効果に基づいて確立されています。 成人の全身銅含有量は≈80 mg (range: 50-120 mg) であり、最も高い濃度は肝臓と脳に見られる (それぞれ 5.1 と 6.3 μg/g wet weight; 1, 2)。 肝臓の銅は主な貯蔵形態を表し、一方、脳の基底核における高い含有量は、銅が神経伝達物質の代謝に関与していることで説明される。 ミネラルを添加しない静脈栄養の患者は欠乏症を起こし、銅欠乏から数週間で貧血と好中球減少を示すが、銅を供給すると回復する(2)。 銅の必要量とその根拠、欠乏と過剰の可能性については、このサプリメントの他の記事で紹介しています。

ヒトは食物、水、サプリメントから銅を過剰に摂取しても、摂取量が増えれば吸収率が下がるので適応できます（3、4）。 いくつかの金属や他の食事成分は銅の吸収を妨げますが、タンパク質とヒスチジンは吸収を促進します。 このサプリメントの腸内銅代謝の項で指摘したように、腸は銅の取り込みを調節するだけでなく、貯蔵場所としても機能するため、余分な銅が門脈の血液に入るのを防いでいます。 正常な状態では、銅の肝臓への移動は、門脈を経由してタンパク質と複合体化されます。 腸管内の銅は、主にメタロチオネインと結合しています。 何らかの理由でメタロチオネインの貯蔵結合容量を超えると、メタロチオネインは変性するため、銅との結合能力が失われ、細胞死が起こる。

門脈循環からの銅の取り込みは、柵状毛細管で行われるため、肝細胞とクッパー細胞は銅にさらされることになります。 銅は特定の輸送体 (CTR1, ATP7A) を介して肝細胞に入ると、特定のシャペロンによって取り込まれ、機能タンパク質 (チトクローム c 酸化酵素、スーパーオキシドジスムターゼ、セルロプラスミンが最も重要) の観点から銅の最終目的地を決定する。 過剰な銅はメタロチオネインと結合し、フェロキシダーゼ活性に必要な銅は対応するアポセルロプラスミンとともにゴルジ体に移動し、全身循環を介して他の臓器に輸出される。 このように、銅は主にセルロプラスミンに結合して、あるいは小さなペプチドに結合して、肝臓から全身循環に分泌される。 いくつかの組織における細胞への取り込みは、特異的なセルロプラスミン細胞表面レセプターによって媒介される。 肝細胞に銅が過剰に存在する場合、ATP7Bがゴルジ体から輸送を担う小胞輸送系に転位し、胆管に分泌される。 また、銅はグルタチオンと結合して管腔に排泄されたり、メタロチオネインやリソソーム蛋白と結合してリソソームに貯蔵されることもある(6, 7)。 これらの交互輸送系への銅の正確な分布はわかっていないが、明らかにリソソーム経路での排泄は、過剰な肝臓銅が存在する場合にのみ誘導されるようである。 胆汁性排泄は、ヒトにおける銅の排泄の主要な形態であり、高濃度曝露に対応する重要な予防因子である（7, 8）。 このシステムの作動には、それぞれの銅関連タンパク質とゴルジ由来の小胞システムの存在だけでなく、管腔への分泌に必要な細胞骨格構造タンパク質も必要である（7, 8）。 この複雑で冗長なシステムが、肝臓の銅過剰症を誘発する難しさを説明します。実際のデータに基 づいて腸細胞の調節反応と肝臓の取り込み・蓄積・排泄システムの生物学的反応を数理モデル化すると、健常 人の銅過剰症に対する適応能力は、少なくとも一日の銅必要量の 10 倍になると考えられます (5-9)。 しかし、もし排泄経路に異常がなければ、平均必要量の20～30倍まで暴露しても、胆汁排泄は有害な影響を示すことなく直線的に増加します。 ウィルソン病は銅の胆汁排泄障害を特徴とする常染色体劣性遺伝性疾患で、銅が肝臓や脳に蓄積し、これらの臓器の構造や機能に変化をもたらすことが知られている（10）。 ウィルソン病の臨床的、生化学的、遺伝学的、組織学的特徴の解明と患者管理には、かなりの進歩があった。 ウィルソン病遺伝子のクローニングは、この疾患に対する我々の理解を加速させた。しかし、遺伝子スクリーニングの広範な応用はまだ解決されてはいない。 ウィルソン病遺伝子は世界中に分布し、ほとんどの人種に存在することが確認されている。 遺伝子の頻度は0.3％から0.7％で、ヘテロ接合体の保有率は100分の1である。

慢性銅中毒の他の例として、インドの小児肝硬変とチロルの乳児肝硬変がある（11、12）。 肝硬変に関連する摂取量は、一般的に母乳育児の乳児の50〜100倍であり、遺伝的な感受性が個人のリスクを説明する一因になっていると思われる。 銅は環境毒素と相乗的に作用する可能性があります。 これらの異常事態には、銅への曝露が極めて多いか(11, 12)、あるいは医師の承認なしにサプリメントを摂取するなどの型破りな食事習慣が関与している。 銅に関連した乳児肝硬変は、極めて稀な疾患である。特発性銅中毒の場合、ドイツでのプロスペクティブなデータ に基づく推定発生率は、50 万分の 1 から 100 万分の 1 である(13)。 インドの小児肝硬変のデータから、牛乳の保存や加熱に銅の容器を使わないようになった結果、この疾患が劇的に減少したことが明らかになった。 プネー地区での入院患者を基にした最近の観察では、有病率が大きく低下しており、1974年以降、診断された症例はない(11)。 結論として、インドの小児肝硬変／特発性銅中毒症は、原因不明の疾患である。 この疾患は、遺伝的に決定された銅代謝の欠陥と銅の大量摂取が組み合わさったものである可能性が最も高いと思われる。 この場合のリスク管理には、実用的なアドバイスと既存のガイドラインの普及が含まれる。

中程度の高濃度曝露における銅の長期毒性については、あまり研究されていない。 マサチューセッツ州の7つの町で行われた、飲料水中の銅濃度が8.4から8.8mg/Lの6歳未満の子供の合計64 124小児年の暴露に関する研究では、飲料水中の銅濃度が低い町と比べて肝臓疾患による死亡率が高くなることはなかった(14)。 英国で行われた乳児肝疾患と飲料水の銅含有量との関連性に関する系統的評価では、これらの変数の間に関連性は認められなかった(15)。 銅の欠乏や毒性を防ぐための許容摂取量の範囲は、健康な集団の保護に基づいており、特別な感受性を持つ個人の必要量を満たしたり過剰摂取を防いだりすることは期待できないはずである。 銅の代謝に関わる疾患や遺伝的変化は、過剰または不足に対する特別な感受性を決定するものであり、与えられた生態的環境におけるこれらの条件の関連性に基づいて、公衆衛生当局の注意を引くべきものである。 許容される経口摂取量の上限と下限は、欠乏または過剰に関連する健康リスクを評価するために、集団ベースのモデルを用いて定義されます。 下限値は、集団内のほとんどの人の必要量を満たすのに十分であるべきです。 同様に、上限値はほとんどの個体を毒性のリスクから保護する必要がある。 この恒常性リスク評価モデルを必須元素に適用したものが、世界保健機関化学物質安全性国際プログラムにより、必須元素のリスク評価の基礎として提案されている（16）。 銅管での水の輸送と配水後の銅の濃度は、水の化学組成、主にpHとアルカリ性に依存します。 また、溶存無機炭素、有機物など、その他の組成変数も銅の副産物放出に関与している(17, 18)。 図1に示すのは、生理学的必要量またはベル型曲線で表される毒性量の人口分布に対する、食物および水からの銅曝露の累積分布（破線）である。