Kuparin liikasaannista aiheutuvan riskin arviointi ihmispopulaatioissa

ABSTRACT

Ravintoaineiden riskinarvioinnissa oletetaan, että kyseessä on yksi populaatio, jolla on normaali jakauma tarveharkinnan ja liikasaannin indekseille. Myrkylliset tasot ovat määritelmän mukaan ylärajan ylittävää saantia; kuparin osalta, koska meillä ei kuitenkaan ole ei-invasiivisia, herkkiä biomarkkereita varastoinnin tai liiallisuuden aiheuttamien varhaisten vaurioiden varalta, liiallisuus perustuu kliinisten sairauksien, kuten selittämättömän maksakirroosin, harvinaiseen esiintymiseen. Tarkastelemme tämän lähestymistavan rajoituksia kuparin osalta, kun otetaan huomioon kliinisten ja subkliinisten sairauksien hyvin pieni esiintyvyys, ja ehdotamme, että väestön kupariylijäämäriski perustuisi maksan kuparikuormitukseen, joka on potentiaalisesti mitattavissa oleva mittari. Tulevaisuuden haasteena on kehittää biomarkkereita, jotka ennustavat kohonneiden maksan kuparivarastojen väestöriskiä ja siten sairauden mahdollisuutta väestössä.

TOIMENPITEET

Traditionaalisessa ravintoaineiden puutteen ja liiallisuuden riskinarvioinnissa oletetaan, että kyseessä on yksittäinen väestö, jonka tarpeet noudattavat normaalijakaumaa; tältä pohjalta määritetään keskitarve ja suositeltu saantisuositus, jolla katetaan kiinteä (97,5 %) prosenttiosuus ryhmästä. Ylempi taso määrittelee turvallisena pidetyn vaihteluvälin ylärajan. Myrkylliset pitoisuudet ovat määritelmän mukaan ylärajan ylittäviä saantimääriä. Tarkastelemme rajoituksia, jotka liittyvät tämän lähestymistavan soveltamiseen kupariin, kun otetaan huomioon tunnetut ja mahdollisesti alttiit väestöryhmät, ja ehdotamme potentiaalista menetelmää kuparin liikasaannista aiheutuvan väestöriskin kvantifioimiseksi käytettävissä olevien tietojen perusteella.

Todisteet kuparin ravitsemuksellisesta välttämättömyydestä ihmiselle perustuvat kuparin esiintymiseen elimistössä, kuparin poistamisesta ravinnosta aiheutuvien haitallisten vaikutusten osoittamiseen ja lopulta kuparin palauttamisen suotuisaan vaikutukseen. Aikuisten koko kehon kuparipitoisuus on ≈80 mg (vaihteluväli: 50-120 mg), ja korkeimmat pitoisuudet löytyvät maksasta ja aivoista (5,1 ja 6,3 μg/g märkäpainoa; 1, 2). Maksan kupari on pääasiallinen varastoitumismuoto, kun taas aivojen basaaliganglioiden korkea pitoisuus selittyy kuparin roolilla välittäjäaineiden aineenvaihdunnassa. Potilaille, jotka saavat suonensisäistä ravintoa ilman kivennäisaineiden lisäämistä, kehittyy puutostila, jossa esiintyy anemiaa ja neutropeniaa muutaman viikon kuluessa kuparin puutteesta, mikä korjaantuu antamalla kuparia (2). Kuparin tarpeita ja niiden perusteita sekä mahdollisia puutos- ja liikatarpeita esitellään tämän liitteen muissa artikkeleissa.

Ihminen voi sopeutua liialliseen kuparialtistukseen ravinnosta, vedestä tai lisäravinteista vähentämällä imeytyvää osuutta altistuksen kasvaessa (3, 4). Jotkin metallit ja muut ravinnon osat häiritsevät kuparin imeytymistä, kun taas proteiini ja histidiini parantavat imeytymistä. Kuten tämän täydennysosan suoliston kupariaineenvaihduntaa käsittelevässä osassa todetaan, suolisto ei ole ainoastaan vastuussa kuparin säännellystä saannista, vaan se toimii myös varastointipaikkana, mikä estää ylimääräisen kuparin pääsyn portaaliveriin. Normaalioloissa kuparin siirtyminen maksaan tapahtuu kompleksoituneena proteiinien kanssa porttilaskimon kautta. Kupari on enterosyytissä sitoutunut pääasiassa metallotioneiniin. Jos metallotioneinin varastointikapasiteetti jostain syystä ylittyy, metallotionein denaturoituu, jolloin se menettää kykynsä sitoa kuparia, ja solukuolema seuraa. Tämä on itse asiassa toinen mahdollinen suojamekanismi suolistossa, joka edustaa ensimmäistä puolustuslinjaa kuparin liiallista käyttöä vastaan (4, 5).

Kuparin otto portaaliverenkierrosta tapahtuu fenestroituneissa kapillaareissa; näin hepatosyytit ja kuparisolut altistuvat kuparille. Kun kupari on kulkeutunut hepatosyyttiin spesifisten kuljettajien (CTR1, ATP7A) kautta, sitä ottavat vastaan spesifiset chaperonit, jotka määrittelevät metallin lopullisen määränpään toiminnallisina proteiineina, joista tärkeimpiä ovat sytokromi-c-oksidaasi, superoksididismutaasi ja ceruloplasmiini. Ylimääräinen kupari sitoutuu metallotioneiniin, kun taas ferroksidaasiaktiivisuuteen tarvittava kupari siirretään Golgiin vastaavan apo-seruloplasmiinin mukana vietäväksi systeemisen verenkierron kautta muihin elimiin. Kupari erittyy siis maksasta systeemiseen verenkiertoon pääasiassa seruloplasmiiniin sitoutuneena tai pieniin peptideihin sitoutuneena. Eräiden kudosten soluihin imeytymistä välittävät spesifiset ceruloplasmiinin solupintareseptorit. Jos hepatosyyteissä on ylimääräistä kuparia, ATP7B translokoituu Golgista kuljetuksesta vastaavaan vesikulaariseen kuljetusjärjestelmään ja erittyy sappitiehyisiin. Kupari voi myös erittyä kanavistoon glutationiin sitoutuneena tai varastoitua lysosomeihin metallotioneiniin tai lysosomaalisiin proteiineihin sitoutuneena (6, 7). Kuparin tarkkaa jakautumista näihin vaihtoehtoisiin kuljetusjärjestelmiin ei tunneta, mutta ilmeisesti lysosomaalinen erittymisreitti käynnistyy vain, jos maksassa on liikaa kuparia. Sappiteitse tapahtuva erittyminen on kuparin pääasiallinen eliminaatiomuoto ihmisillä, ja se on kriittinen ennaltaehkäisevä tekijä vasteena suurelle altistukselle (7, 8). Tämän järjestelmän toiminta edellyttää paitsi vastaavien kupariin liittyvien proteiinien ja Golgin vesikulaarijärjestelmän läsnäoloa myös sytoskeletaalisia rakenneproteiineja, jotka ovat välttämättömiä erittymiselle kanaviin (7, 8). Tämä monimutkainen, redundantti järjestelmä selittää vaikeuden aiheuttaa maksan kupariylijäämää; todellisiin tietoihin perustuva matemaattinen mallinnus enterosyyttien säätelyvasteiden ja maksan imeytymis-varastointi- ja erittymisjärjestelmän biologisista vasteista viittaa siihen, että terveiden ihmisten kyky sopeutua kupariylijäämään on vähintään kymmenkertainen päivittäiseen kuparin tarpeeseen (5-9). Homeostaattiset tiedot ennustavat, että maksan varastot kasvavat; jos kuitenkin erittymisreitit ovat ehjät, sappieritys lisääntyy lineaarisesti jopa 20-30-kertaisella altistuksella keskimääräiseen tarpeeseen nähden ilman näyttöä haitallisista vaikutuksista.

KUPARIN YLITARPEEN RISKIT

Lontoolainen neurologi SAK Wilson määritteli >80 vuotta sitten suvussa esiintyvän oireyhtymän, jossa esiintyy etenevää linssihormonin rappeutumista, johon liittyy maksakirroosi. Wilsonin tauti on nykyään tunnustettu autosomaalisesti resessiivisesti periytyväksi geneettiseksi sairaudeksi, jolle on ominaista kuparin sappiteitse tapahtuvan erittymisen häiriö; kupari kertyy maksaan ja aivoihin aiheuttaen näiden elinten rakenteen ja toiminnan muutoksia (10). Kliinisten, biokemiallisten, geneettisten ja histologisten piirteiden selvittämisessä sekä tätä tautia sairastavien potilaiden hoidossa on saavutettu huomattavaa edistystä. Wilsonin tautigeenin kloonaaminen nopeutti taudin ymmärtämistä, mutta geneettisen seulonnan laajamittainen soveltaminen on vielä ratkaisematta. Wilsonin tautigeeni on levinnyt maailmanlaajuisesti, ja sitä on havaittu useimmissa roduissa. Nykyinen esiintyvyysarvio on ≈1:30 000 elävänä syntynyttä lasta; geenin esiintyvyys vaihtelee 0,3 %:n ja 0,7 %:n välillä, mikä vastaa heterotsygoottien kantajuusastetta ≈1:100.

Muita esimerkkejä kroonisesta kuparimyrkytyksestä ovat intialainen lapsuusiän kirroosi ja tirolilainen lapsuusiän kirroosi (11, 12); nämä tapaukset liittyvät korkeaan kuparialtistukseen, joka aiheutuu kuparista tai kupariseoksesta valmistetuissa säiliöissä säilytetystä tai kuumennetusta eläinten maidosta. Kirroosiin liittyvät saannot ovat yleensä 50-100 kertaa suuremmat kuin rintaruokitun lapsen saamat saannot; geneettinen alttius voi osaltaan selittää yksilöllistä riskiä. Kupari voi toimia synergiassa ympäristömyrkkyjen kanssa. Näihin epätavallisiin tapauksiin liittyy joko erittäin suuri kuparialtistus (11, 12) tai epätavanomaiset ruokavaliokäytännöt, kuten lisäravinteiden käyttö ilman lääkärin lupaa. Kupariin liittyvä lapsikirroosi on erittäin harvinainen sairaus; idiopaattisen kuparitoksikoosin arvioitu esiintyvyys Saksasta saatujen prospektiivisten tietojen perusteella on 1:500 000-1:1 000 000 (13). Intiasta saadut tiedot lapsuusiän kirroosista osoittavat, että tämä sairaus on vähentynyt dramaattisesti, mikä johtuu siitä, että kupariastioita ei enää käytetä maidon säilytykseen ja kuumentamiseen. Tuoreemmat havainnot Punen piirikunnasta, jotka perustuvat sairaalahoitoihin, osoittavat, että esiintyvyys on vähentynyt huomattavasti; yhtään tapausta ei ole diagnosoitu vuoden 1974 jälkeen (11). Yhteenvetona voidaan todeta, että intialainen lapsuusiän kirroosi/idiopaattinen kuparitoksikoosi on sairaus, jonka etiologiaa ei tunneta. Todennäköisin selitys tälle sairaudelle näyttää olevan kupariaineenvaihdunnan geneettisesti määräytyvän vian ja runsaan kuparin saannin yhdistelmä. Kunkin tekijän suhteellinen osuus on vielä selvittämättä; riskinhallintaan kuuluu tässä tapauksessa käytännön neuvoja ja olemassa olevien ohjeiden levittäminen.

Kuparin pitkäaikaista myrkyllisyyttä kohtalaisen suurilla altistuksilla on tutkittu vähemmän. Seitsemässä Massachusettsin kaupungissa tehdyssä tutkimuksessa, jossa alle 6-vuotiaiden lasten altistuminen oli yhteensä 64 124 lapsivuotta ja jossa juomaveden kuparipitoisuudet vaihtelivat 8,4-8,8 mg/l, ei havaittu suurempaa maksasairaudesta johtuvien kuolemantapausten esiintyvyyttä (14) kuin kaupungeissa, joissa juomaveden kuparipitoisuus oli alhainen. Lapsuusiän maksasairauksien ja juomaveden kuparipitoisuuden välisen yhteyden järjestelmällinen arviointi Yhdistyneessä kuningaskunnassa ei osoittanut yhteyttä näiden muuttujien välillä (15). Kuparin puutteen ja myrkyllisyyden ehkäisemiseksi hyväksyttävän saannin olisi perustuttava terveiden väestöryhmien suojeluun, eikä sen pitäisi olettaa täyttävän tarpeita tai ehkäisevän erityistä alttiutta omaavien henkilöiden liiallista saantia. Sairaudet tai kupariaineenvaihdunnan geneettiset muutokset, jotka määräävät erityisen herkkyyden liialliselle tai puutteelliselle saannille, ansaitsevat kansanterveysviranomaisten huomion sen perusteella, miten merkityksellisiä nämä olosuhteet ovat tietyssä ekologisessa ympäristössä. Suun kautta saatavan hyväksyttävän saannin ylä- ja alarajat määritellään käyttämällä väestöpohjaista mallia, jolla arvioidaan puutokseen tai liiallisuuteen liittyviä terveysriskejä. Alemman raja-arvon pitäisi riittää täyttämään useimpien väestön yksilöiden tarpeet. Vastaavasti ylemmän raja-arvon pitäisi suojella useimpia yksilöitä myrkytysriskiltä. Tätä homeostaattista riskinarviointimallia, jota voidaan soveltaa välttämättömiin alkuaineisiin, on ehdotettu Maailman terveysjärjestön kansainvälisessä kemikaaliturvallisuusohjelmassa perustaksi välttämättömien alkuaineiden riskinarvioinnille (16).

YLIJÄÄMÄKUPARILLE

Väestö altistuu kuparille pääasiassa juomaveden välityksellä, ja se riippuu useista tekijöistä: veden koostumuksesta, veden ja putken välisestä pysähtyneestä kosketuksesta johtuvasta kontaktista, putken iästä, kupariputken asennustekniikasta, kupariputken käytöstä vedenjakeluverkoissa ja väestön juomatottumuksista. Kuparin pitoisuus veden kuljetuksen ja jakelun jälkeen kupariputkessa riippuu veden kemiallisesta koostumuksesta, lähinnä sen pH:sta ja emäksisyydestä. Myös muilla koostumukseen liittyvillä muuttujilla, kuten liuenneella epäorgaanisella hiilellä, orgaanisilla aineilla ja muilla yhdisteillä, on merkitystä kuparin sivutuotteiden vapautumiseen (17, 18). Kuvassa 1 on esitetty elintarvikkeista ja vedestä saatavan kuparialtistuksen kumulatiivinen jakauma (katkoviivat) suhteessa väestön fysiologisten tarpeiden tai toksisten määrien jakaumiin, joita edustavat kellonmuotoiset käyrät.

Kupariyliannostuksen riskiä näennäisesti terveissä ihmispopulaatioissa voidaan hypoteesata suhteellisen harvinaisissa altistusolosuhteissa. Näitä ovat muun muassa seuraavat. 1) Suurelle kuparinsaannille altistuneilla väestöillä, eli henkilöillä, jotka kuluttavat vettä, jossa on >5 mg Cu/L, tai niillä väestöön kuuluvilla henkilöillä, jotka saavat runsaasti kuparia elintarvikkeista tai runsaasti kuparia sisältävistä ravintolisistä, voi olla kuparin liikasaannin riski. Elintarvikkeiden osuus voi olla >90 % aikuisten kuparin saannista, jos veden kuparipitoisuus on alhainen (<0,1 mg/L). Jos veden kuparipitoisuus on korkeampi (1-2 mg/l), sen osuus voi olla jopa 50 % kokonaissaannista. Kuparilla täydennettyä äidinmaidonkorviketta käyttävillä imeväisillä veden osuus voi olla <10 %, kun taas jos äidinmaidonkorviketta ei ole täydennetty kuparilla, veden osuus voi olla >50 % kuparin kokonaissaannista, erityisesti jos veden kuparipitoisuus on 1-2 mg/L (19). Kuparia lisäravinteena käyttävien henkilöiden tilanne vaihtelee; kirjallisuudessa on yksi O’Donohuen ja muiden (20) kuvaama tapausselostus miehestä, joka sen jälkeen, kun hän oli käyttänyt lisäravinteena 30 mg/d kahden vuoden ajan ja sitten 60 mg/d seuraavan vuoden ajan, eli arvioitu saanti oli 600-900 μ g – kg-1 – d-1, sai vakavan maksan vajaatoiminnan ja tarvitsi eloonjäämiseksi maksansiirron.

2) Myös äidinmaidonkorvikkeella ruokitut imeväiset, jotka käyttävät kuparia sisältävää jauhemaista äidinmaidonkorviketta ja vesijohtovettä, jonka kuparipitoisuus on >2 mg/l, voivat ylittää Maailman terveysjärjestön ylärajan 150 μg – kg-1 – d-1. Kontrolloidussa tutkimuksessa, johon osallistui 100 tervettä imeväisikäistä lasta, jotka käyttivät 1 vuoden ajan lähes kaksinkertaisen määrän kuparia vedestä, jossa oli 2 mg Cu/L, ei kuitenkaan saatu biokemiallisia tai kliinisiä viitteitä terveysongelmista (19). Myöskään Saksassa tehdyissä väestöpohjaisissa tutkimuksissa ei pystytty osoittamaan yhteyttä ≈0,8 mg/l:n kuparipitoisuuksilla olevasta vedestä saatavan kuparialtistuksen ja kliinisten tai laboratoriossa todettujen maksan poikkeavuuksien välillä (21).

3) Lopuksi, väestöryhmät, joilla voi olla suurempi alttius kuparin liialliselle saannille geneettisten vikojen tai geenien ja ravintoaineiden vuorovaikutusten vuoksi, esimerkiksi henkilöt, jotka ovat heterotsygoottisia Wilsonin tautigeenin suhteen, voivat olla kuparin liiallisen saannin vaarassa (ks. B kuvassa 1). Tämä ryhmä voi edustaa jopa 1 prosenttia väestöstä, kun otetaan huomioon Wilsonin taudin esiintyvyys eri maantieteellisillä alueilla. Toistaiseksi ei tiedetä, onko näillä henkilöillä lisääntynyt alttius kuparin kertymiseen altistuksessa, jota pidetään turvallisena väestölle.

Pitkän aikavälin turvallisuustietoja normaaliväestöstä on vain vähän, ja prospektiivisia tutkimuksia, joissa altistumista kontrolloidaan ajan mittaan, on erittäin vaikea tehdä. Kontrolloiduissa tutkimuksissa, jotka kestävät 3-6 kuukautta, on arvioitu vasteita altistumiselle 8-10 mg Cu/d (22, 23). Nykyiset kuparin enimmäismäärät ovat 8-10 mg/d; tämä on raja sille, mitä voidaan eettisesti arvioida normaaleilla ihmisillä. Näin ollen ei ehkä ole mahdollista osoittaa näyttöä klassisesta sairaudesta, elleivät geneettiset tekijät aiheuta lisääntynyttä alttiutta. Markkerit, joilla voidaan arvioida kuparin liiallisen kertymisen varhaisia vaikutuksia ennen patologisten muutosten ilmenemistä, saattaisivat mahdollistaa riskin arvioinnin eettisesti hyväksyttävässä muodossa. Jos tällainen merkkiaine olisi käytettävissä, voitaisiin toteuttaa tehokasta riskinhallintaa, joka kohdistuisi alttiisiin yksilöihin tai väestöryhmiin. Valitettavasti altistumisen merkkiaineet eivät ratkaise ongelmaa, vaan tarvitaan erityisiä maksan kuparikuormituksen biomarkkereita, jotka ennustaisivat kuparin varastoitumista maksakirroosin kanssa yhteensopiville tasoille. Edes subkliinisen taudin merkkiaineet eivät riittäisi, sillä kun fibroosiin johtava tulehdusprosessi on käynnistynyt, ennaltaehkäisevien toimien toteuttaminen saattaa olla liian myöhäistä.

KUPARIN YLIKUORMITUKSEN RISKIN VARMISTAMINEN

Nykyisin ainoa maksan kuparin ylikuormituksen merkkiaine on maksan koepalojen kuparipitoisuuden sarjamittaukset. Maksan normaali kuparipitoisuus vaihtelee välillä 15-55 μg/g kuivaa maksaa. Käytännöllisesti katsoen kaikilla hoitamattomilla Wilsonin tautia sairastavilla potilailla on kohonnut maksan kuparipitoisuus, joka vaihtelee välillä 250-3000 μg/g kuivaa maksaa. Normaali maksan kuparipitoisuus sulkee tehokkaasti pois hoitamattoman Wilsonin taudin diagnoosin. Pelkkä kohonnut maksan kuparipitoisuus ei kuitenkaan riitä Wilsonin taudin diagnoosin asettamiseen, koska pitoisuuksia >250 μg/g voidaan todeta muissa kroonisissa maksasairauksissa, kuten primaarisessa sappikirroosissa, primaarisessa sklerosoivassa kolangiitissa, ekstrahepaattisessa sappitieobstruktiossa tai -atresiassa, kroonisessa aktiivisessa hepatiitissa, lapsuusiässä esiintyvässä maksansisäisessä kolestaasissa ja intialaisessa lapsuusiän kirroosissa. Vaihtoehtoinen merkkiaine voisi olla seruloplasmiinin pitoisuus ja kyllästysaste; valitettavasti tämä indikaattori reagoi vähäiseen kuparin saantiin, mutta ei kasva, jos kuparia on liikaa. Normaali seerumin seruloplasmiinipitoisuus on 200-400 mg/l; vaikka pitoisuudet ovat alhaisia vastasyntyneillä ihmisillä, ne nousevat vähitellen kahden ensimmäisen elinvuoden aikana samaan aikaan, kun maksan kuparipitoisuus laskee synnytyksen jälkeen. Pitoisuudet ovat normaalia pienempiä ≈90 %:lla kaikista Wilsonin tautia sairastavista potilaista. Vaikeuksia voi syntyä niiden 10 prosentin heterotsygoottisten Wilsonin tautigeenin kantajien osalta, joiden seerumin seruloplasmiinipitoisuudet ovat pienentyneet, mutta jotka eivät koskaan saa taudin kliinisiä oireita tai merkkejä. Nämä henkilöt, joiden osuus väestöstä on ≈1:2000, voivat aiheuttaa vaikean diagnostisen pulman, jos heille sattumalta kehittyy hepatiitti tai kirroosi, joka johtuu toissijaisesti muista syistä ja jäljittelee siten Wilsonin taudin kliinisiä, biokemiallisia ja histologisia piirteitä.

Ihmisillä tehdyt systemaattiset tutkimukset viittaavat siihen, että kuparia yli 5-6 mg/l sisältävien juomien tai juomaveden nauttiminen aiheuttaa pahoinvointia, oksentelua ja ripulia >5 %:lla altistuneista (24). Näin ollen Maailman terveysjärjestön juomavettä koskevaksi nykyiseksi ohjeeksi on asetettu 2 mg/l. Tätä lukua pidettiin turvallisena väestön kroonisessa altistumisessa, koska toistaiseksi ei ole näyttöä päinvastaisesta, lukuun ottamatta Wilsonin tautia sairastavia potilaita (24). Yhdysvaltain kansallisen tiedeakatemian asiantuntijaryhmä pyysi kuitenkin tutkimaan, voitaisiinko Yhdysvaltain raja-arvo, joka on 1,3 mg Cu/L vedessä, nostaa 2 mg/L:ään, joka pidetään nykyisellä tasolla, koska vain puolet asiantuntijoista hyväksyi ehdotetun muutoksen (25, 26). Loput puolet olivat huolissaan mahdollisista kroonisista terveysvaikutuksista, jotka johtuvat geneettisen alttiuden epävarmasta esiintymistiheydestä. He katsoivat, että jopa 1 % väestöstä oli heterotsygoottinen Wilsonin tautigeenin suhteen ja mahdollisesti toisella 1 %:lla voisi olla muita alttiusgeenejä, joten olisi määriteltävä tämän altistumistason pitkäaikaisvaikutukset geneettisesti alttiissa yksilöissä.

Vaikka meillä olisikin täydellinen Wilsonin taudin merkkiaine, jolla olisi 100 %:n ennustevoima, se edellyttäisi suurta otosmäärää, jotta riskin olemassaolo tai sen puuttuminen voitaisiin osoittaa riittävällä teholla, jotta voitaisiin ohjata ehkäiseviä toimia väestötasolla. Taulukossa 1 on esitetty spesifinen riski erilaisille mahdollisille kliinisille ja subkliinisille päätetapahtumille sekä kokonaispopulaatioriski mille tahansa mitattavissa olevalle vaikutukselle, kun otetaan huomioon erilaiset populaation altistustasot, jotka perustuvat kuvassa 1 esitettyyn malliin. Päätepisteet perustuvat sellaisten geenivirheiden tunnettuihin esiintymistiheyksiin, jotka määrittelevät lisääntyneen alttiuden pienemmillä altistustasoilla. On ilmeistä, että tavanomaisissa altistuksissa olisi erittäin harvinaista havaita kliinisiä oireita tai edes subkliinisiä oireita; näin ollen ainoa herkkä mittari kupariylijäämälle olisivat indeksit, jotka ennustavat maksan kuparikuormitusta. Jos esimerkiksi heterotsygoottisten henkilöiden esiintyvyys on 1 % ja kaikilla niillä, jotka kantavat yhtä epänormaalia geeniä, on liiallista kuparin kertymistä maksaan, edellyttäen, että meillä olisi täydellinen biomarkkeri, tarvitsisimme >3000 koehenkilöä osoittaaksemme 90 %:n teholla ja 0,05:n merkitsevyydellä suhteellisen riskin 2:1 kuparin liiallisesta kertymisestä normaaliin nähden. Jos suhteellinen riski olisi 10:1, tarvitsisimme hieman vähemmän koehenkilöitä (27). Jos kuitenkin valitsisimme maksakirroosin merkitykselliseksi lopputulokseksi, tarvitsisimme 100 000-500 000 koehenkilöä osoittaaksemme 10:1 suhteellisen riskin 90 prosentin teholla ja merkitsevyydellä <0,05. Näin suuri määrä tarvitaan, koska maksakirroosi olisi edelleen melko harvinainen, ehkä korkeintaan yksi 10 000:sta, kun otetaan huomioon, että homotsygootti ilmenee kliinisesti keskimäärin vain yhdellä 30 000:sta. Nämä luvut olisivat vielä suurempia, jos vain murto-osa väestöstä altistuu tietylle kuparitasolle (27).

Johtopäätökset

Kupariylijäämään liittyvien kliinisten ja subkliinisten sairauksien esiintyvyys on erittäin alhainen, joten riskin määrittelyyn tarvittavien altistuneiden henkilöiden määrä on hyvin suuri (≈500 000). Kupariylijäämään liittyvä väestöriski olisi arvioitava maksan kuparikuormituksen perusteella potentiaalisesti mitattavana lopputuloksena, koska se on mahdollisesti yleisempi. Haasteena on kehittää ylikuormituksen biomarkkereita, jotka ennustavat väestöriskiä, joka aiheutuu siitä, että maksan kuparipitoisuus on >250 μg/g maksan kuivapainoa tietyllä kuparialtistustasolla.

Kirjoittajien panos oli seuraava: RU ja MA tarkastelivat aihetta, käsitteellistivät ongelman ja kirjoittivat artikkelin yhdessä; AM ja RU määrittelivät lähestymistavan, oletukset ja laskutoimitukset, joita seurattiin kupariylikuormituksen väestöriskin arvioinnissa.

Kirjoittajilla ei ollut suoraa eturistiriitaa. Osittaista tukea saatiin International Copper Associationilta.

FOOTNOTES