FARMACOLOGÍA CLÍNICA
Mecanismo de acción
Lopressor es un bloqueador de los receptores adrenérgicos beta1-selectivo (cardioselectivo). Sin embargo, este efecto preferente no es absoluto, y a concentraciones plasmáticas más elevadas, Lopressor también inhibe los adrenorreceptores beta2, localizados principalmente en la musculatura bronquial y vascular.
Los estudios de farmacología clínica han demostrado la actividad betabloqueante de metoprolol, tal y como se desprende de (1) la reducción de la frecuencia cardíaca y del gasto cardíaco en reposo y durante el ejercicio, (2) la reducción de la presión arterial sistólica durante el ejercicio, (3) la inhibición de la taquicardia inducida por isoproterenol y (4) la reducción de la taquicardia ortostática refleja.
Hipertensión
El mecanismo de los efectos antihipertensivos de los betabloqueantes no se ha dilucidado completamente. Sin embargo, se han propuesto varios mecanismos posibles: (1) antagonismo competitivo de las catecolaminas en los sitios de las neuronas adrenérgicas periféricas (especialmente las cardíacas), lo que lleva a una disminución del gasto cardíaco; (2) un efecto central que lleva a una reducción del flujo de salida simpático hacia la periferia; y (3) supresión de la actividad de la renina.
Angina de pecho
Al bloquear los aumentos inducidos por las catecolaminas en la frecuencia cardíaca, en la velocidad y extensión de la contracción miocárdica y en la presión arterial, Lopressor reduce las necesidades de oxígeno del corazón en cualquier nivel de esfuerzo, lo que lo hace útil en el tratamiento a largo plazo de la angina de pecho.
Infarto de miocardio
No se conoce el mecanismo de acción preciso de Lopressor en pacientes con sospecha de infarto de miocardio o con un infarto definitivo.
Farmacodinámica
La selectividad beta1 relativa se demuestra por lo siguiente: (1) En sujetos sanos, Lopressor es incapaz de revertir los efectos vasodilatadores mediados por beta2 de la epinefrina. Esto contrasta con el efecto de los betabloqueantes no selectivos (beta1 más beta2), que revierten completamente los efectos vasodilatadores de la epinefrina. (2) En pacientes asmáticos, Lopressor reduce el VEF1 y la CVF significativamente menos que un betabloqueante no selectivo, propranolol, a dosis equivalentes de bloqueo de los receptores beta1.
Lopressor no tiene actividad simpaticomimética intrínseca, y la actividad estabilizadora de la membrana sólo es detectable a dosis mucho mayores que las necesarias para el bloqueo beta. Los experimentos en animales y humanos indican que Lopressor ralentiza la frecuencia sinusal y disminuye la conducción del nódulo AV.
Cuando el fármaco se infundió durante un período de 10 minutos, en voluntarios normales, el bloqueo beta máximo se alcanzó aproximadamente a los 20 minutos. Se consigue un efecto máximo equivalente de bloqueo beta con dosis orales e intravenosas en una proporción de aproximadamente 2,5:1. Existe una relación lineal entre el logaritmo de los niveles plasmáticos y la reducción de la frecuencia cardíaca en el ejercicio.
En varios estudios de pacientes con infarto agudo de miocardio, la administración intravenosa seguida de la oral de Lopressor provocó una reducción de la frecuencia cardíaca, de la presión arterial sistólica y del gasto cardíaco. El volumen de la carrera, la presión arterial diastólica y la presión diastólica final de la arteria pulmonar no se modificaron.
Farmacocinética
Absorción
La biodisponibilidad oral estimada de metoprolol de liberación inmediata es de aproximadamente el 50% debido al metabolismo presistémico que es saturable, lo que conduce a un aumento no proporcional de la exposición con el aumento de la dosis.
Distribución
Metoprolol se distribuye ampliamente con un volumen de distribución comunicado de 3,2 a 5,6 L/kg. Aproximadamente el 10% del metoprolol en el plasma está unido a la albúmina sérica. Se sabe que el metoprolol atraviesa la placenta y se encuentra en la leche materna. También se sabe que el metoprolol atraviesa la barrera hematoencefálica tras su administración oral y se han notificado concentraciones en el LCR cercanas a las observadas en el plasma. Metoprolol no es un sustrato significativo de la glicoproteína P.
Metabolismo
Lopressor se metaboliza principalmente por el CYP2D6. Metoprolol es una mezcla racémica de enantiómeros R- y S-, y cuando se administra por vía oral, presenta un metabolismo estereoselectivo que depende del fenotipo de oxidación. El CYP2D6 está ausente (metabolizadores pobres) en aproximadamente el 8% de los caucásicos y alrededor del 2% de la mayoría de las demás poblaciones. Los metabolizadores pobres de CYP2D6 presentan concentraciones plasmáticas de Lopressor varias veces superiores a las de los metabolizadores extensos con actividad normal de CYP2D6, disminuyendo así la cardioselectividad de Lopressor.
Eliminación
La eliminación de Lopressor se produce principalmente por biotransformación en el hígado. La semivida de eliminación media de metoprolol es de 3 a 4 horas; en los metabolizadores pobres del CYP2D6 la semivida puede ser de 7 a 9 horas. Aproximadamente el 95% de la dosis puede recuperarse en la orina. En la mayoría de los sujetos (metabolizadores extensos), menos del 10% de una dosis intravenosa se excreta como fármaco inalterado en la orina. En los metabolizadores pobres, hasta el 30% o el 40% de las dosis orales o intravenosas, respectivamente, pueden ser excretadas sin cambios; el resto es excretado por los riñones como metabolitos que parecen no tener actividad de bloqueo beta. El aclaramiento renal de los estereoisómeros no muestra estereoselectividad en la excreción renal.
Poblaciones especiales
Pacientes geriátricos
La población geriátrica puede mostrar concentraciones plasmáticas de metoprolol ligeramente más elevadas como resultado combinado de un metabolismo disminuido del fármaco en la población anciana y un flujo sanguíneo hepático disminuido. Sin embargo, este aumento no es clínicamente significativo ni terapéuticamente relevante.
Deterioro renal
La disponibilidad sistémica y la vida media de Lopressor en pacientes con insuficiencia renal no difieren en un grado clínicamente significativo de las de los sujetos normales. En consecuencia, no suele ser necesaria una reducción de la dosis en pacientes con insuficiencia renal crónica.
Deterioro hepático
Dado que el fármaco se elimina principalmente por metabolismo hepático, el deterioro hepático puede repercutir en la farmacocinética de metoprolol. La semivida de eliminación de metoprolol es considerablemente prolongada, dependiendo de la gravedad (hasta 7,2 h).
Estudios clínicos
Hipertensión
En estudios clínicos controlados, Lopressor ha demostrado ser un agente antihipertensivo eficaz cuando se utiliza solo o como tratamiento concomitante con diuréticos de tipo tiazídico, a dosis orales de 100450 mg diarios. En estudios clínicos controlados y comparativos, Lopressor ha demostrado ser un agente antihipertensivo tan eficaz como el propranolol, la metildopa y los diuréticos de tipo tiazídico, siendo igualmente eficaz en posición supina y de pie.
Angina Pectoris
En ensayos clínicos controlados, Lopressor, administrado por vía oral dos o cuatro veces al día, ha demostrado ser un agente antianginoso eficaz, reduciendo el número de ataques de angina y aumentando la tolerancia al ejercicio. La dosis oral utilizada en estos estudios osciló entre 100 y 400 mg diarios. Un ensayo clínico controlado y comparativo demostró que Lopressor era indistinguible de propranolol en el tratamiento de la angina de pecho.
Infarto de miocardio
En un amplio estudio clínico (1.395 pacientes aleatorizados), doble ciego y controlado con placebo, Lopressor demostró reducir la mortalidad a los 3 meses en un 36% en pacientes con sospecha de infarto de miocardio o definitivo.
Los pacientes fueron aleatorizados y tratados lo antes posible tras su llegada al hospital, una vez que su estado clínico se había estabilizado y se había evaluado cuidadosamente su estado hemodinámico. Los sujetos no eran elegibles si tenían hipotensión, bradicardia, signos periféricos de shock y/o estertores basales más que mínimos como signos de insuficiencia cardíaca congestiva. El tratamiento inicial consistió en la administración intravenosa seguida de la oral de Lopressor o placebo, administrada en una unidad de cuidados coronarios o similar. El tratamiento oral de mantenimiento con Lopressor o placebo se continuó durante 3 meses. Después de este periodo doble ciego, se administró Lopressor a todos los pacientes y se les hizo un seguimiento de hasta 1 año.
La mediana de retraso desde el inicio de los síntomas hasta el inicio de la terapia fue de 8 horas tanto en el grupo tratado con Lopressor como con placebo. Entre los pacientes tratados con Lopressor, se produjeron reducciones comparables en la mortalidad a los 3 meses para los que fueron tratados de forma temprana (<8 horas) y aquellos en los que el tratamiento se inició más tarde. También se observaron reducciones significativas en la incidencia de fibrilación ventricular y en el dolor torácico tras el tratamiento intravenoso inicial con Lopressor y fueron independientes del intervalo entre el inicio de los síntomas y el comienzo de la terapia.
En este estudio, los pacientes tratados con metoprolol recibieron el fármaco tanto muy pronto (por vía intravenosa) como durante un periodo posterior de 3 meses, mientras que los pacientes con placebo no recibieron ningún tratamiento betabloqueante durante este periodo. Por tanto, el estudio pudo mostrar un beneficio del régimen global de metoprolol, pero no puede separar el beneficio del tratamiento intravenoso muy temprano del beneficio del tratamiento posterior con betabloqueantes. No obstante, dado que el régimen general mostró un claro efecto beneficioso sobre la supervivencia sin evidencia de un efecto adverso temprano sobre la supervivencia, un régimen de dosificación aceptable es el régimen preciso utilizado en el ensayo. Sin embargo, dado que el beneficio específico del tratamiento muy precoz aún está por definir, también es razonable administrar el fármaco por vía oral a los pacientes en un momento posterior, como se recomienda para algunos otros betabloqueantes.