Geconjugeerde hyperbilirubinemie (cholestase)

Tabel II

De timing van hepatoportoenterostomie bij patiënten met een atresie van de galwegen is van cruciaal belang. De grootste kans op herstel van de galstroom bestaat als de hepatoportoenterostomie wordt uitgevoerd vóór de 60e levensdag (80% succespercentage). Slechts 20% van de zuigelingen herstelt de galstroom als de hepatoportoenterostomie na 90 dagen van het leven wordt uitgevoerd.

Bij alle zuigelingen met cholestase is voedingsondersteuning de hoeksteen van de therapie. Verminderde galstroom resulteert in verminderde galzuurafgifte aan de dunne darm, wat resulteert in verminderde vorming van gemengde micellen, die centraal staan bij de absorptie van vet en vetoplosbare vitaminen. Patiënten met cholestase hebben ook een abnormaal metabolisme van eiwitten en koolhydraten. Patiënten met cholestase kunnen ook verhoogde metabolische eisen hebben ten gevolge van ontsteking en infectie. Ten slotte kunnen getroffen patiënten als gevolg van organomegalie en/of ascites reflux, vroegtijdige verzadiging en braken hebben, met anorexia en verminderde calorieconsumptie als gevolg.

Zuigelingen met cholestase moeten middellange-keten triglyceride bevattende formules krijgen (zoals Pregestimil en Alimentum), waarin 50%-60% van de vetcalorieën middellange-keten triglyceriden zijn. In tegenstelling tot triglyceriden met lange keten, die galzuren nodig hebben voor absorptie, worden triglyceriden met middellange keten rechtstreeks uit de darm geabsorbeerd. Bovendien hebben zuigelingen met cholestase vaak een grotere caloriebehoefte en kunnen zij tot 125% van de aanbevolen dagelijkse hoeveelheid nodig hebben, plus extra calorieën voor een inhaalgroei. Als zij niet in staat zijn de nodige calorieën oraal in te nemen, moet met nasogastrische infuusvoeding worden begonnen.

De intestinale absorptie van vetoplosbare vitaminen (A, D, E, en K) is ook verstoord en de niveaus moeten worden gecontroleerd om tekorten te voorkomen. Voor sommige zuigelingen is suppletie met een combinatiepreparaat, zoals AquaADEK, voldoende. Bij ernstigere tekorten moeten echter afzonderlijke vitaminen worden toegediend. Vitamine A-deficiëntie, die kan leiden tot gezichtsstoornissen, treedt op wanneer de verhouding retinol-retinolbindend eiwit minder is dan 0,8 en vereist suppletie, hetzij oraal hetzij intramusculair.

Vitamine D-deficiëntie kan leiden tot rachitis en osteomalacie en treedt op wanneer de serumspiegels van 25,OH vitamine D minder zijn dan 14 ng/mL. Bij een tekort moet orale toediening van vitamine D worden voorgeschreven. Vitamine E deficiëntie kan leiden tot neurologische veranderingen en hemolyse, en treedt op als de verhouding vitamine E tot het totale serum lipidegehalte daalt tot minder dan 0,6 mg/g-0,8 mg/dL en dient behandeld te worden met oraal alfa tocoferol. Vitamine K-tekort kan leiden tot een coagulopathie en wordt duidelijk als de PT wordt verlengd. Afhankelijk van de ernst van het tekort kan vitamine K oraal of intramusculair worden toegediend.

Ursodiol kan worden gebruikt om de galstroom te stimuleren bij kinderen met cholestase. Niet-absorbeerbare ionenwisselende harsen (cholestyramine en colestipol) kunnen bij patiënten met PFIC worden gebruikt om diarree te behandelen. Patiënten met het syndroom van Alagille en PFIC kunnen last hebben van invaliderende pruritus. Enige verlichting kan worden geboden met rifampine; bij patiënten met ernstige pruritus kan echter een chirurgische omleiding van de galwegen nodig zijn om de stroom galzouten uit de enterohepatische recirculatie om te leiden. Patiënten met het syndroom van Alagille vertonen vaak hyperlipidemie en xanthomen die niet reageren op diëten met een laag cholesterolgehalte en verzadigde vetten.

Voor patiënten met cholestase bij wie eindstadium leverziekte ontstaat, kan levertransplantatie ook een behandelingsoptie zijn.

Wat zijn de bijwerkingen van elke behandelingsoptie?

Sommige zuigelingen vinden formules met middellange-keten triglyceriden minder smakelijk dan moedermelk of standaardformules. Ursodeoxycholzuur kan leiden tot diarree of constipatie. Galzuurbindende middelen zoals cholestyramine en colestipol kunnen constipatie, diarree, hyperchloremische acidose, en binding van andere geneesmiddelen veroorzaken. Een teveel aan vitamine A kan leiden tot hepatotoxiciteit, pseudotumor cerebri, botafwijkingen en hypercalciëmie. Een teveel aan vitamine D kan leiden tot hypercalciëmie en nierstenen. Een teveel aan vitamine E kan leiden tot hoofdpijn, zwakte, diarree, wazig zien en verhoogde creatininekinasespiegels.

Wat zijn de mogelijke gevolgen van cholestase?

Idiopathische neonatale hepatitis, een van de vaak genoemde redenen voor geconjugeerde hyperbilirubinemie, is een histologische diagnose waarbij patiënten een uitgebreide transformatie van reuscellen van hepatocyten hebben. Geconjugeerde hyperbilirubinemie verdwijnt bij ongeveer 90% van de getroffen zuigelingen tegen de leeftijd van 1 jaar. Aanhoudende geconjugeerde hyperbilirubinemie bij deze zuigelingen kan wijzen op nog niet gedefinieerde cellulaire defecten in metabolisme of substraattransportroutes.

Het resultaat van zuigelingen met een biliaire atresie wordt gedicteerd door verschillende factoren, die allemaal verband houden met het herstel van de galstroom. De leeftijd op het moment van de hepatoportoenterostomie is waarschijnlijk de belangrijkste factor, met 80% succes bij het herstellen van de galstroom als de operatie minder dan 60 dagen na de geboorte plaatsvindt. Daarentegen is slechts 20% succesvol als de operatie meer dan 90 dagen na de geboorte plaatsvindt.

De grootte van de galwegen die bij de porta hepatis aanwezig zijn, de mate van cirrose ten tijde van de operatie, en de ervaring en technische deskundigheid van de chirurg die de operatie uitvoert, zijn ook van invloed op het resultaat. Als de geelzucht na de hepatoportoenterostomie met succes verdwijnt, bedraagt de tienjarige transplantatievrije overlevingskans 75%-90%; als de geelzucht daarentegen na de Kasai-procedure blijft bestaan, bedraagt de driejarige transplantatievrije overlevingskans 20%. Uiteindelijk heeft de overgrote meerderheid van de patiënten met biliaire atresie een progressieve ziekte, waarbij ten minste 80% tegen de leeftijd van 20 jaar een levertransplantatie nodig heeft.

De uitkomst van het Alagille-syndroom is grotendeels afhankelijk van de specifieke klinische verschijnselen van een individu. Bij patiënten met een leveraandoening op jonge leeftijd zal 20%-50% een levertransplantatie nodig hebben op de leeftijd van 20 jaar. Patiënten met een intracardiale aandoening hebben een veel hoger sterftecijfer dan patiënten zonder intracardiale laesies (40% overleving na 6 jaar vergeleken met 95% overleving na 6 jaar). Kinderen met het syndroom van Alagille lopen ook risico op hepatocellulair carcinoom en hun alfafoetoproteïneniveaus moeten jaarlijks worden gescreend. De totale 20-jaarsoverleving voor patiënten met het syndroom van Alagille is 75%. De overlevingspercentages zijn lager (60%) voor patiënten die een levertransplantatie ondergaan.

Bij alfa-1-antitrypsinedeficiëntie zal 8%-10% van de patiënten een klinisch significante leverziekte ontwikkelen gedurende de eerste 40 levensjaren. Een klein percentage van deze patiënten ontwikkelt een leverziekte in het eindstadium van de kinderleeftijd. Hoewel dit meestal pas op volwassen leeftijd optreedt, zal 60%-65% van de patiënten een klinisch significante longaandoening hebben. Het roken van sigaretten versnelt de longschade en verhoogt de mortaliteit bij alfa-1-antitrypsinedeficiëntie aanzienlijk.

Wat veroorzaakt deze ziekte en hoe vaak komt ze voor?

Neonatale cholestase treft ongeveer 1/2500 levendgeborenen per jaar. De drie meest voorkomende oorzaken van neonatale cholestase zijn biliaire atresie, idiopathische neonatale hepatitis, en alfa-1-antitrypsine-deficiëntie.

Biliaire atresie komt voor bij 1/8-12.000 levendgeborenen, met een licht vrouwelijk overwicht. Een hogere incidentie is beschreven bij niet-blanken.

Alagillesyndroom, een autosomaal dominante aandoening, komt voor bij ongeveer 1/70.000 levendgeborenen. Deze frequentie kan een onderschatting zijn, aangezien sommige getroffen patiënten geen neonatale cholestase hebben.

Alpha-1-antitrypsinedeficiëntie, een autosomaal dominante aandoening, komt voor bij ongeveer 1/2000 levendgeborenen, met iets hogere percentages bij mensen van Noord-Europese afkomst.

Hoe veroorzaken deze pathogenen/genen/blootstellingen de ziekte?

Verschillende cholestatische aandoeningen hebben bekende genetische associaties, met klinisch genetische tests beschikbaar.

Alpha-1-antitrypsine is een serine protease inhibitor die elastase, cathepsine G, en proteinase 3 aanpakt. Patiënten met een normaal fenotype (PiMM) hebben normale serum alfa-1-antitrypsine-spiegels. Een enkele nucleotide substitutie (Lys voor Glu) resulteert echter in een abnormaal gevouwen eiwit dat niet uit de lever kan worden uitgescheiden. Patiënten met het PiZZ en PiSZ fenotype hebben zeer lage alfa-1-antitrypsine niveaus, en 10%-15% van deze patiënten zal leverziekte krijgen.

Patiënten met het PiMZ fenotype hebben intermediaire alfa-1-antitrypsine niveaus zonder resulterende leverziekte. Zij zijn echter vatbaar voor ernstiger leverziekten in combinatie met andere aandoeningen zoals virale hepatitis of cystische fibrose. Er bestaan meer dan 100 allelische varianten, die niet allemaal geassocieerd zijn met klinische ziekte.

Mutaties in het JAG1-gen, dat codeert voor een Notch-signaleringsroute, worden bij meer dan 90% van de patiënten met het Alagille-syndroom vastgesteld, waarvan de helft de novo mutaties zijn. JAG1 is cruciaal in de ontwikkeling van lever, galwegen, hart en bloedvaten, en nieren. Er bestaat een enorme klinische variabiliteit tussen individuen met dezelfde JAG1 mutatie, zonder dat er een genotype-fenotype correlatie is gevonden.

De PFIC aandoeningen zijn autosomaal recessief en worden veroorzaakt door mutaties die invloed hebben op de cannaliculaire galzuurtransporters. PFIC type 1 wordt veroorzaakt door mutaties in FIC1; PFIC type 2 wordt veroorzaakt door mutaties in BSEP; en PFIC type 3 wordt veroorzaakt door mutaties in MDR3.

De pathogenese van veel van de andere oorzaken van cholestase, waaronder biliaire atresie, blijft onbekend. Voorgestelde theorieën om de pathogenese van biliaire atresie te verklaren zijn virale infecties, auto-immuungemedieerde vernietiging van de galwegen, en abnormale ontwikkeling van de galwegen.

Andere klinische verschijnselen die kunnen helpen bij diagnose en behandeling

Biliaire atresie is een progressieve fibroobliteratieve ziekte van de extrahepatische en intrahepatische galboom die leidt tot cirrose. De klassieke getroffen zuigeling lijkt goed te zijn en te gedijen op de leeftijd van 4-6 weken, met slechts milde geelzucht en acholische ontlasting. Dit geruststellende klinische beeld kan de diagnose van biliaire atresie vertragen, tenzij de klinische verdenking hoog is.

De minder vaak voorkomende foetale/embryonale vorm van biliaire atresie presenteert zich met cholestase bij de geboorte, met een hoge frequentie van geassocieerde misvormingen, waaronder asplenie of polysplenie, preduodenale poortader, malrotatie, situs inversus, en cardiovasculaire defecten. Naarmate de ziekte vordert, treden ernstiger manifestaties op, waaronder ascites, lever-synthetische disfunctie, en falen om door te gedijen.

Alagillesyndroom, of arteriohepatische dysplasie, is een multisysteemaandoening. De traditionele diagnose wordt gesteld bij patiënten met een galganggebrek, plus drie van de vijf klinische criteria, waaronder cholestase, hartafwijkingen (meestal perifere pulmonale stenose), vlinderwervels, posterieur embryotoxon, en karakteristieke gelaatstrekken (driehoekig gezicht, breed voorhoofd, spitse kin, langwerpige neus met bolvormige punt).

Splenomegalie kan wijzen op cirrose en portale hypertensie, een opslagziekte, of hemolyse. Een ernstige coagulopathie, die niet in verhouding staat tot het optreden van hepatocellulair letsel, tijdens de eerste levensdagen, wijst op neonatale hemochromatose. Neurologische afwijkingen kunnen wijzen op het Zellweger-syndroom, mitochondriale ziekte, stofwisselingsziekte, of ernstige leverstoornissen die leiden tot hyperammonemie en encefalopathie. Cataract en hersenverkalkingen wijzen op een perinatale infectie.

Welke complicaties kunt u verwachten van de ziekte of de behandeling ervan?

Het niet kunnen uitscheiden van bilirubine en galzuren kan leiden tot pruritus. Verminderde afgifte van galzouten aan de darm kan leiden tot vet- en vetoplosbare vitamine malabsorptie, wat weer kan leiden tot groeistoornissen en botbreuken. Schade aan de lever kan leiden tot portale hypertensie (met gelijktijdige splenomegalie, trombocytopenie, ascites en het risico van spataderbloedingen), cirrose en leverfalen. Bovendien lopen kinderen met cholestatische aandoeningen na verloop van tijd een verhoogd risico op hepatocellulair carcinoom (HCC). Kinderen met PFIC type 2 lopen een bijzonder risico, zelfs binnen de eerste 2 levensjaren, en moeten elke 6 maanden worden gescreend op HCC.

Kinderen met choledochale cysten lopen een verhoogd risico op cholangiocarcinoom. Ascending cholangitis na hepatoportoenterostomie kan zich ontwikkelen bij patiënten met biliaire atresie, met buikpijn in het rechterbovenkwadrant, verergerende geelzucht, koorts, anabole ontlasting en verhoogde cholestatische markers en aminotransferasespiegels.

Patiënten met het syndroom van Alagille hebben vaak een cholesterolgehalte van meer dan 1000 mg/dL, waarbij xanthomen vaak verschijnen nadat het cholesterolgehalte 500 mg/dL heeft bereikt. Zij kunnen ook ernstige en invaliderende pruritus hebben die de dagelijkse activiteiten, slaap en algemene levenskwaliteit onderbreekt. Intracraniële bloedingen als gevolg van cerebrovasculaire aandoeningen zoals interne carotis aneurysma’s of de ziekte van moyamoya is een belangrijke oorzaak van morbiditeit en mortaliteit bij patiënten met het syndroom van Alagille.

Zijn er aanvullende laboratoriumonderzoeken beschikbaar, zelfs sommige die niet algemeen beschikbaar zijn?

Serologische tests voor specifieke infecties (hepatitis B-oppervlakte-antigeen, TORCH (toxoplasmose, andere agentia, rubella, cytomegalovirus, herpes simplex), Epstein-Barr-virus, cytomegalovirus, parvovirus B19, humaan herpesvirus 6, influenza, humaan immunodeficiëntievirus, syfilis kunnen in de juiste klinische setting worden gebruikt. Serum en urine aminozuren, urine organische zuren, en serum ammoniak niveaus worden gebruikt om te evalueren voor metabole ziekte.

Hoe kan deze ziekte worden voorkomen?

Een zuigeling die geelzuchtig is op de leeftijd van 2 weken moet worden geëvalueerd voor cholestase met meting van totaal en direct serum bilirubine. Borstgevoede zuigelingen die betrouwbaar kunnen worden gecontroleerd en die geen donkere urine, lichte ontlasting of falen om te gedijen hebben, kunnen op de leeftijd van 3 weken terugkeren, en als de geelzucht aanhoudt kan de bilirubine op dat moment worden gefractioneerd.

Wat is het bewijs?

Davenport, M, Stringer, MD, Tizzard, SA. “Randomized double-blind, placebo controlled trial of corticosteroids after Kasai portoenterostomy for biliary atresia”. Hepatology. vol. 46. 2007. pp. 1821-7. (Deze gerandomiseerde placebo-gecontroleerde studie van orale corticosteroïden na de Kasai procedure voor biliaire atresie bij 73 zuigelingen toonde een grotere daling van het bilirubinegehalte 1 maand na de procedure bij zuigelingen die steroïden kregen. Dit verschil verdween echter op 6 en 12 maanden na de Kasai operatie, zonder voordeel op lange termijn met betrekking tot progressie naar transplantatie.)

Davit-Spraul, A, Fabre, M, Branchereau, S. “ATP8B1 and ABCB11 analysis in 62 children with normal gamma-glutamyl transferase progressive familial intrahepatic cholestasis (PFIC): phenotype differences between PFIC1 and PFIC2 and natural history”. Hepatology. vol. 51. 2010. pp. 1645-55. (Uit deze studie van 62 kinderen met PFIC en normale GGT-spiegels bleek dat patiënten met PFIC type 2 meer kans hadden op neonatale cholestase; hogere aminotransferase- en alfafoetoproteïnegehalten en progressie naar vroegtijdig leverfalen en HCC in vergelijking met patiënten met PFIC type 1 Uit deze studie bleek ook dat een combinatie van ursodeoxycholzuur, biliaire omlegging en levertransplantatie 87% van de patiënten in staat stelde te overleven, op een mediane leeftijd van 10.5 jaar, de helft met hun oorspronkelijke levers.)

DeRusso, P, Ye, W, Shepherd, R. “Growth failure and outcomes in infants with biliary atresia: a report from the Biliary Atresia Report Consortium”. Hepatology. vol. 46. 2007. pp. 1632-8. (Deze multicenter studie van kinderen met biliaire atresie toonde slechte resultaten aan, gedefinieerd als levertransplantatie of overlijden voor de leeftijd van 24 maanden, bij 46 kinderen met slechte groei na de Kasai operatie (groeisnelheid en gewicht z scores), vergeleken met 54 kinderen die geen slechte groei hadden na de Kasai procedure.)

Emond, JC, Whitington, PF. “Selective surgical management of progressive familial intrahepatic cholestasis (Byler’s Disease)”. J Pediatr Surg. vol. 30. 1995. pp. 1635-41. (Deze studie beschrijft het gebruik van een gedeeltelijke uitwendige omleiding van de galwegen als primaire therapie voor PFIC bij acht kinderen, van wie bij zes de klinische symptomen volledig verdwenen, terwijl twee patiënten met histologische overbrugging/cirrose geen baat hadden en een levertransplantatie nodig hadden.)

McElhinney, DB, Krantz, ID, Bason, L. “Analysis of cardiovascular phenotype and genotype-phenotype correlation in individuals with a JAG1 mutation and/or Alagille syndrome”. Circulation. vol. 106. 2002. pp. 267-74. (Deze studie geeft aan dat 94% (187) van 200 personen met een JAG-mutatie/Alagillesyndroom aanwijzingen hadden voor cardiovasculaire betrokkenheid, waarvan 111 met stenose/hypoplasie van de vertakte longslagaders en 23 met tetralogie van Fallot.)

Moyer, V, Freese, DK, Whitington, PE. “Richtlijn voor de evaluatie van cholestatische geelzucht bij zuigelingen: aanbevelingen van de North American Society for Pediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition”. J Pediatr Gastroenterol Nutr. vol. 39. 2004. pp. 115-28. (Dit klinisch belangrijke artikel geeft richtlijnen voor de evaluatie van cholestatische geelzucht op basis van een combinatie van wetenschappelijke literatuur en de mening van deskundigen in gevallen waarin de literatuur ontbreekt.)

Setchell, KD, Suchy, FJ, Welsh, MB. “Delta 4-3-oxosteroid 5 beta-reductase deficiëntie beschreven bij eeneiige tweelingen met neonatale hepatitis. A new inborn error in bile acid synthesis”. J Clin Invest. vol. 82. 198. pp. 2148-57. (Dit rapport beschrijft de ontdekking van wat nu wordt erkend als de meest voorkomende aangeboren fout in de galzuursynthese die zich presenteert als infantiele cholestase.)

Shneider, BL, Brown, MB, Haber, B. “A multicenter study of the outcome of biliary atresia in the United States, 1997 to 2000”. J Pediatr. vol. 148. 2006. pp. 467-74. (Deze multicenter studie van 104 patiënten met biliaire atresie die een Kasai operatie ondergingen op een gemiddelde leeftijd van 61 dagen toonde aan dat de transplantatie-vrije overleving bij degenen met een bilirubinegehalte van minder dan 2 mg/dL op 3 maanden na de Kasai procedure 84% was vergeleken met 16% bij degenen bij wie het bilirubinegehalte na 3 maanden verhoogd bleef.)

Sokol, RJ, Mack, C. “Etiopathogenesis of biliary atresia”. Semin Liver Dis. vol. 21. 2001. pp. 517-24. (Dit overzicht bespreekt mogelijke oorzaken van atresie van de galwegen, waaronder virale infecties zoals reovirus en rotavirus, immuungemedieerde galkanaalbeschadiging, en auto-immuunziekte, met de bijkomende mogelijke bijdragen van een onvolgroeid neonataal immuunsysteem en genetische factoren.)

Strautnieks, SS, Byrne, JA, Pawlikowska, L. “Severe bile salt export pump deficiency: 82 different ABCB11 mutations in 109 families”. Gastroenterology. vol. 134. 2008. pp. 1203-14. (Deze studie identificeerde 82 nieuwe mutaties in 109 families met intrahepatische cholestase die wijzen op PFIC type 2.)

Sveger, T, Eriksson, S. “The liver in adolescents with alpha-1-antitrypsin deficiency”. Hepatology. vol. 22. 1995. pp. 514-7. (Deze studie beschrijft de lange-termijn follow-up van 184 Zweedse kinderen met alfa-1-antitrypsine-deficiëntie die door screening werden geïdentificeerd. Geen van deze patiënten had op 16-18 jarige leeftijd een klinisch duidelijke leverziekte, hoewel 12%-15% abnormale levertestresultaten had. Van de 22 patiënten met een PiZZ fenotype en een klinisch aantoonbare leverziekte op kinderleeftijd, stierven er 2 in de vroege kinderjaren aan cirrose en 2 overleden aan niet-gerelateerde oorzaken. De overige kinderen maken het goed.)

Onopgeloste controversen over etiologie, diagnose, behandeling

De rol van corticosteroïden bij patiënten met biliaire atresie is controversieel. Van steroïden wordt verondersteld dat zij de galstroom onafhankelijk van galzouten stimuleren, een ontstekingsremmend effect hebben, en een immunomodulerend effect hebben op galkanaalbeschadiging. Steroïden kunnen ook het immuunsysteem onderdrukken, waardoor de kans op cholangitis toeneemt. In de huidige medische literatuur zijn studies te vinden die het gebruik van steroïden bij biliaire atresie zowel ondersteunen als weerleggen, waardoor de meeste clinici in tweestrijd verkeren. Een groot multicentered prospectief placebo-gecontroleerd onderzoek naar steroïden bij biliaire atresie, gesponsord door de National Institutes of Health, nadert zijn voltooiing en kan definitieve gegevens opleveren om dit voortdurende debat op te lossen.