Glycogeenopslagziekte type I

Normale koolhydraatbalans en handhaving van de bloedglucosespiegelEdit

Glycogeen in de lever en (in mindere mate) de nieren dient als een vorm van opgeslagen, snel toegankelijke glucose, zodat de bloedglucosespiegel tussen de maaltijden in op peil kan worden gehouden. Ongeveer 3 uur na een koolhydraatbevattende maaltijd sturen hoge insulineniveaus de levercellen om glucose uit het bloed te halen, om te zetten in glucose-6-fosfaat (G6P) met het enzym glucokinase, en om de G6P-moleculen toe te voegen aan de uiteinden van de glycogeenketens (glycogeensynthese). Overtollig G6P wordt ook gerangeerd in de productie van triglyceriden en geëxporteerd voor opslag in vetweefsel.

Wanneer de vertering van een maaltijd is voltooid, daalt de insulinespiegel, en enzymsystemen in de levercellen beginnen glucosemoleculen te verwijderen uit strengen van glycogeen in de vorm van G6P. Dit proces wordt glycogenolyse genoemd. Het G6P blijft in de levercel, tenzij het fosfaat wordt gesplitst door glucose-6-fosfatase. Bij deze defosforyleringsreactie ontstaan vrije glucose en vrije PO
4 anionen. De vrije glucosemoleculen kunnen uit de levercellen naar het bloed worden getransporteerd om een voldoende toevoer van glucose naar de hersenen en andere organen van het lichaam te handhaven. Glycogenolyse kan gedurende 12-18 uur in de glucosebehoefte van een volwassen lichaam voorzien.

Wanneer het vasten langer dan een paar uur duurt, maakt de dalende insulinespiegel katabolisme van spiereiwitten en triglyceriden uit vetweefsel mogelijk. De producten van deze processen zijn aminozuren (hoofdzakelijk alanine), vrije vetzuren en melkzuur. Vrije vetzuren uit triglyceriden worden omgezet in ketonen, en in acetyl-CoA. Aminozuren en melkzuur worden gebruikt om nieuw G6P te synthetiseren in levercellen door het proces van gluconeogenese. De laatste stap van de normale gluconeogenese is, evenals de laatste stap van de glycogenolyse, de defosforylering van G6P door glucose-6-fosfatase tot vrije glucose en PO

Dus glucose-6-fosfatase bemiddelt de laatste, belangrijke, stap in beide hoofdprocessen van de glucoseproduktie tijdens het vasten. Het effect wordt versterkt doordat de resulterende hoge niveaus van glucose-6-fosfaat eerdere belangrijke stappen in zowel glycogenolyse als gluconeogenese remmen.

PathofysiologieEdit

De belangrijkste metabolische effecten van deficiëntie van glucose-6-fosfatase zijn hypoglykemie, melkzuurocose, hypertriglyceridemie, en hyperurikemie.

Overzicht van effecten bij GSDIa van niet-functionerende glucose-6-fosfatase.

De hypoglykemie van GSD I wordt “nuchter” genoemd, of “post-absorptief”, gewoonlijk ongeveer 4 uur na de volledige vertering van een maaltijd. Het onvermogen om tijdens de vastenperiode een adequaat bloedglucosegehalte te handhaven is het gevolg van een gecombineerde stoornis van zowel de glycogenolyse als de gluconeogenese. Nuchtere hypoglykemie is vaak het belangrijkste probleem bij GSD I, en meestal het probleem dat tot de diagnose leidt. Chronische hypoglykemie veroorzaakt secundaire metabolische aanpassingen, waaronder chronisch lage insulinespiegels en hoge glucagon- en cortisolspiegels.

Lactische acidose ontstaat door aantasting van de gluconeogenese. Melkzuur wordt zowel in de lever als in de spieren gegenereerd en wordt door NAD+ geoxideerd tot pyrodruivenzuur en vervolgens via de gluconeogene route omgezet in G6P. Ophoping van G6P remt de omzetting van lactaat in pyruvaat. Het melkzuurgehalte stijgt tijdens het vasten als de glucose daalt. Bij mensen met GSD I daalt het melkzuurniveau niet volledig tot het normale niveau, zelfs niet wanneer de normale glucosespiegels worden hersteld.

Hypertriglyceridemie als gevolg van een verhoogde triglyceridenproductie is een ander indirect effect van een verminderde gluconeogenese, versterkt door chronisch lage insulinespiegels. Tijdens het vasten is de normale omzetting van triglyceriden in vrije vetzuren, ketonen en uiteindelijk acetyl-CoA verstoord. Triglyceride niveaus in GSD I kunnen verschillende malen normaal zijn en dienen als een klinische index van “metabole controle”.

Hyperurikemie is het gevolg van een combinatie van verhoogde aanmaak en verminderde uitscheiding van urinezuur, dat ontstaat wanneer verhoogde hoeveelheden G6P worden gemetaboliseerd via de pentose fosfaat route. Het is ook een bijproduct van de afbraak van purine. Urinezuur concurreert met melkzuur en andere organische zuren voor nieruitscheiding in de urine. Bij GSD I leiden een verhoogde beschikbaarheid van G6P voor de pentosefosfaatroute, een verhoogd katabolisme en een verminderde urine-uitscheiding als gevolg van hoge melkzuurspiegels tot urinezuurspiegels die vele malen hoger zijn dan normaal. Hoewel hyperurikemie jarenlang asymptomatisch is, ontstaat er geleidelijk schade aan nieren en gewrichten.

Verhoogd lactaat en melkzuurEdit

Hoge melkzuurspiegels in het bloed worden waargenomen bij alle mensen met GSD I, als gevolg van een verminderde gluconeogenese. De baseline-verhoging varieert meestal van 4 tot 10 mol/mL, wat geen klinische gevolgen heeft. Tijdens en na een episode van lage bloedsuikerspiegel zal het lactaatgehalte echter abrupt stijgen tot boven de 15 mol/mL, de drempel voor melkzuurvergiftiging. Symptomen van lactose zijn braken en hyperpneu, die beide de hypoglykemie kunnen verergeren in het geval van GSD I. In gevallen van acute melkzuurvergiftiging hebben patiënten spoedeisende zorg nodig om de bloedzuurstof te stabiliseren en de bloedglucose te herstellen. De juiste identificatie van melkzuurs acidose bij niet gediagnosticeerde kinderen is een uitdaging, omdat de eerste symptomen meestal braken en dehydratie zijn, die beide lijken op kinderinfecties zoals gastro-enteritis of pneumonie. Bovendien kunnen beide veel voorkomende infecties bij ongediagnosticeerde kinderen een ernstiger hypoglykemie veroorzaken, waardoor de diagnose van de onderliggende oorzaak moeilijk is.

Als het verhoogde lactaat aanhoudt, verhogen urinezuur, ketozuren en vrije vetzuren de anion gap verder. Bij volwassenen en kinderen veroorzaken de hoge concentraties lactaat een aanzienlijk ongemak in de spieren. Dit ongemak is een versterkte vorm van het branderige gevoel dat een hardloper kan voelen in de quadriceps na het sprinten, en dat wordt veroorzaakt door een kortstondige ophoping van melkzuur. Een goede controle van hypoglykemie bij GSD I sluit de mogelijkheid van melkzuurose volledig uit.

Verhoogd uraat en complicatiesEdit

Hoge urinezuurspiegels komen vaak voor als gevolg van verhoogd melkzuur bij GSD I patiënten. Wanneer de lactaatspiegel verhoogd is, concurreert het melkzuur in het bloed met hetzelfde transportmechanisme in de niertubuli als uraat, waardoor het uraat minder snel door de nieren kan worden verwijderd en in de urine terechtkomt. Indien aanwezig, is een verhoogd purinekatabolisme een bijkomende factor. Urinezuurspiegels van 6 tot 12 mg/dl (530 tot 1060 umol/L) zijn gebruikelijk bij GSD I-patiënten, als de ziekte niet goed wordt behandeld. Bij sommige patiënten is het gebruik van het geneesmiddel allopurinol noodzakelijk om het uraatgehalte in het bloed te verlagen. Gevolgen van hyperurikemie bij GSD I-patiënten zijn onder meer de ontwikkeling van nierstenen en de ophoping van urinezuurkristallen in gewrichten, wat leidt tot respectievelijk nieraandoeningen en jicht.

Hyperlipidemie en plasma-effectenEdit

Een verhoogd triglyceridegehalte bij GSD I is het gevolg van een laag serum insuline bij patiënten met frequente langdurige hypoglykemie. Het kan ook worden veroorzaakt door intracellulaire accumulatie van glucose-6-fosfaat met secundaire shunting naar pyruvaat, dat wordt omgezet in Acetyl-CoA, dat wordt getransporteerd naar het cytosol waar de synthese van vetzuren en cholesterol plaatsvindt. Triglyceriden boven het bereik van 3,4 mmol/L (300 mg/dL) kunnen zichtbare lipemie veroorzaken, en zelfs een milde pseudohyponatriëmie door een verminderde waterige fractie van het bloedplasma. Bij GSD I is cholesterol doorgaans slechts licht verhoogd in vergelijking met andere lipiden.

HepatomegalyEdit

Hepatomegaly met vergrote lever zichtbaar in rood dradenkruis en zich naar beneden uitstrekkend.

Aantasting van het vermogen van de lever om gluconeogenese uit te voeren, leidt tot een klinisch waarneembare hepatomegalie. Zonder dit proces is het lichaam niet in staat glycogeen uit de lever vrij te maken en om te zetten in bloedglucose, hetgeen leidt tot een ophoping van opgeslagen glycogeen in de lever. Hepatomegalie als gevolg van de ophoping van opgeslagen glycogeen in de lever wordt beschouwd als een vorm van niet-alcoholische vette leverziekte. GSD I-patiënten vertonen hun hele leven een zekere mate van hepatomegalie, maar de ernst daarvan hangt vaak samen met de consumptie van een teveel aan koolhydraten in de voeding. Vermindering van de levermassa is mogelijk, omdat de meeste patiënten een restfunctie van de lever behouden waarmee opgeslagen glycogeen in een beperkt tempo kan worden vrijgemaakt.

GSD I-patiënten hebben vaak al vanaf hun geboorte een hepatomegalie. Tijdens de ontwikkeling van de foetus voorkomt de overdracht van glucose van de moeder naar de foetus hypoglykemie, maar de opslag van glucose als glycogeen in de lever leidt tot hepatomegalie. Er zijn geen aanwijzingen dat deze hepatomegalie een risico vormt voor een goede foetale ontwikkeling.

Hepatomegalie bij GSD type I treedt in het algemeen op zonder sympathische vergroting van de milt. GSD Ib-patiënten kunnen zich presenteren met splenomegalie, maar dit houdt verband met het gebruik van filgrastim om neutropenie in dit subtype te behandelen, niet met comorbide hepatomegalie. De hepatomegalie blijft tot op zekere hoogte levenslang bestaan en veroorzaakt vaak een vooruitstekende buik, die in ernstige gevallen ter hoogte van of onder de navel palpabel kan zijn. Bij GSD-gerelateerde niet-alcoholische vette leverziekte blijft de leverfunctie meestal gespaard, met leverenzymen en bilirubine die binnen het normale bereik blijven. De leverfunctie kan echter worden aangetast door andere levercomplicaties op volwassen leeftijd, waaronder de ontwikkeling van leveradenomen.

LeveradenomenEdit

De specifieke etiologie van leveradenomen bij GSD I blijft onbekend, ondanks lopend onderzoek. De typische GSD I patiënt die zich presenteert met ten minste één adenoom is een volwassene, hoewel laesies zijn waargenomen bij patiënten zo jong als veertien. Adenomen, bestaande uit heterogene neoplasma’s, kunnen individueel of in veelvoud voorkomen. Schattingen over het percentage van conversie van een hepatocellulair adenoom in hepatocellulair carcinoom in GSD I variëren van 0% tot 11%, waarbij het laatste cijfer meer recent onderzoek vertegenwoordigt. Een reden voor de stijgende schatting is de groeiende populatie van GSD I patiënten die tot in de volwassenheid overleven, wanneer de meeste adenomen zich ontwikkelen.

Behandelingsnormen dicteren regelmatige observatie van de lever door MRI of CT scan om te controleren op structurele afwijkingen. Leveradenomen kunnen bij diagnostische beeldvorming ten onrechte worden geïdentificeerd als focale nodulaire hyperplasie, hoewel deze aandoening zeldzaam is. Leveradenomen bij GSD I vertonen echter een unieke diffuse Mallory hyalienafzetting, die anders vaak wordt waargenomen bij focale nodulaire hyperplasie. In tegenstelling tot veel voorkomende leveradenomen gerelateerd aan orale anticonceptie, zijn bloedingen bij GSD I patiënten zeldzaam.

Hoewel de reden voor de hoge prevalentie van adenomen bij GSD I onduidelijk is, heeft onderzoek sinds de jaren 70 serum glucagon geïmpliceerd als een potentiële driver. In studies hebben patiënten die op een dieet zijn gezet om de bloedsuiker binnen een normaal bereik van 72 tot 108 mg/dL (4,0 tot 6,0 mmol/L) te houden, een verminderde kans op het ontwikkelen van adenomen laten zien. Bovendien is bij patiënten met een goed gecontroleerde bloedsuiker consequent een vermindering van de grootte en het aantal leveradenomen waargenomen, wat suggereert dat adenomen kunnen worden veroorzaakt door onevenwichtigheden van hepatotrope stoffen zoals serum insuline en vooral serum glucagon in de lever.

Portale hypertensieEdit

OsteopenieEdit

Patiënten met GSD I zullen vaak osteopenie ontwikkelen. De specifieke etiologie van de lage botmineraaldichtheid bij GSD is niet bekend, hoewel het sterk samenhangt met een slechte metabole controle. Osteopenie kan direct veroorzaakt worden door hypoglykemie, of de daaruit voortvloeiende endocriene en metabole gevolgen. Verbeteringen in de metabole controle hebben consequent klinisch relevante osteopenie bij GSD I patiënten voorkomen of teruggedrongen. In gevallen waar osteopenie voortschrijdt met de leeftijd, is de botmineraaldichtheid in de ribben meestal ernstiger dan in de wervels. In sommige gevallen daalt de T-score van de botmineraaldichtheid tot onder -2,5, wat wijst op osteoporose. Er zijn aanwijzingen dat osteopenie in verband kan worden gebracht met geassocieerde nierafwijkingen bij GSD I, met name glomulaire hyperfiltratie. De aandoening lijkt ook te reageren op calciumsuppletie. In veel gevallen kan de botmineraaldichtheid toenemen en terugkeren naar het normale bereik, gegeven een goede metabole controle en calciumsuppletie alleen, waardoor osteopenie wordt omgekeerd.

NiereffectenEdit

De nieren zijn meestal 10 tot 20% vergroot met opgeslagen glycogeen. Bij volwassenen met GSD I kan chronische glomerulaire schade, vergelijkbaar met diabetische nefropathie, leiden tot nierfalen. GSD I kan zich presenteren met verschillende niercomplicaties. Afwijkingen aan de niertubuli als gevolg van hyperlactatemie worden al vroeg in het leven gezien, waarschijnlijk omdat langdurige melkzuurstolling vaker op de kinderleeftijd optreedt. Dit zal zich vaak presenteren als het Fanconi syndroom met meerdere afwijkingen van de renale tubulaire reabsorptie, inclusief tubulaire acidose met bicarbonaat- en fosfaatverspilling. Deze tubulaire afwijkingen in GSD I worden meestal gedetecteerd en gecontroleerd aan de hand van calcium in de urine. Op lange termijn kunnen deze afwijkingen de urinezuurnefropathie verergeren, anders aangedreven door hyperlactatemie. In de adolescentie en daarna, kan glomerulaire ziekte zich onafhankelijk ontwikkelen, aanvankelijk presenterend als glomerulaire hyperfiltratie aangegeven door verhoogde urinaire eGFR.

SplenomegalieEdit

Een vergroting van de milt (splenomegalie) komt vaak voor bij GSD I en heeft twee primaire oorzaken. Bij GSD Ia, kan splenomegalie worden veroorzaakt door een relatie tussen de lever en de milt, waardoor een van beide groeit of krimpt om de relatieve grootte van de ander te evenaren, in mindere mate. Bij GSD Ib is het een bijwerking van het gebruik van filgrastim om neutropenie te behandelen.

DarmeffectenEdit

Darmbetrokkenheid kan milde malabsorptie met vettige ontlasting (steatorroe) veroorzaken, maar vereist meestal geen behandeling.

InfectierisicoEdit

Neutropenie is een onderscheidend kenmerk van GSD Ib, afwezig in GSD Ia. De microbiologische oorzaak van neutropenie bij GSD Ib is niet goed begrepen. In het algemeen is het probleem het gevolg van een gecompromitteerd celmetabolisme in de neutrofielen, resulterend in versnelde neutrofiele apoptose. De neutropenie bij GSD wordt gekenmerkt door zowel een daling van het absolute aantal neutrofielen als een verminderde neutrofiele functie. Neutrofielen gebruiken een specifieke G6P-stofwisselingsroute die afhankelijk is van de aanwezigheid van G6Pase-β of G6PT om de energiehomeostase in de cel te handhaven. De afwezigheid van G6PT in GSD Ib beperkt deze route, wat leidt tot endoplasmatische reticulumstress en oxidatieve stress in de neutrofielen, wat leidt tot voortijdige apoptose. Granulocyte colony-stimulating factor (G-CSF), verkrijgbaar als filgrastim, kan het risico op infectie verminderen. In sommige gevallen kan G-CSF geformuleerd als pegfilgrastim, verkocht onder de handelsnaam Neulasta, worden gebruikt als een langzaam werkend alternatief, dat minder frequente dosering vereist.

Trombocytopenie en bloedstollingsproblemenEdit

Stoorde trombocytenaggregatie is een ongewoon gevolg van chronische hypoglykemie, gezien bij GSD I-patiënten. Onderzoek heeft een verminderde bloedplaatjesfunctie aangetoond, gekenmerkt door een verminderd protrombineverbruik, abnormale aggregatiereacties, een verlengde bloedingstijd, en een lage adhesiviteit van de bloedplaatjes. De ernst van de disfunctie van de bloedplaatjes hangt gewoonlijk samen met de klinische toestand, waarbij de ernstigste gevallen samengaan met melkzuurstoornis en ernstige lipidemie. Het kan klinisch significante bloedingen veroorzaken, vooral epistaxis. Bovendien kunnen GSD I patiënten zich presenteren met trombocytopenie als gevolg van splenomegalie. In het geval van splenomegalie kunnen verschillende hematologische factoren in de weefsels van de milt worden afgezonderd wanneer het bloed door het orgaan wordt gefilterd. Hierdoor kunnen de in de bloedbaan beschikbare hoeveelheden bloedplaatjes verminderen, wat tot trombocytopenie leidt.

OntwikkelingseffectenEdit

Ontwikkelingsachterstand is een mogelijk secundair effect van chronische of recidiverende hypoglykemie, maar is althans theoretisch te voorkomen. Normale neuronale en spiercellen brengen glucose-6-fosfatase niet tot expressie, en worden dus niet rechtstreeks door GSD I beïnvloed. Zonder de juiste behandeling van hypoglykemie is groeistoornis echter vaak het gevolg van chronisch lage insulinespiegels, aanhoudende acidose, chronische verhoging van katabole hormonen en calorie-insufficiëntie (of malabsorptie). De meest dramatische ontwikkelingsachterstanden zijn vaak de oorzaak van ernstige (niet alleen aanhoudende) episoden van hypoglykemie.