Het werkingsmechanisme van Ezetimibe (Zetia) op de remming van de cholesterolabsorptie

Ezetimibe (Zetia) is de eerste cholesterolabsorptieremmer die in de eerste plaats het lage-dichtheid-lipoproteïnecholesterol (LDL-C) kan verlagen, hetzij als monotherapie, incombinatie met HMG CoA reductase inhibitor (statine) therapie, in combinatie met fenofibraat, of bij patiënten met homozygote familiaire hypercholesterolemie op atorvastatine of simvastatine en bij patiënten met homozygoussitosterolemie.1-5 Het is vooral nuttig gebleken bij het helpen van sommige patiënten met aanzienlijke hyperlipidemie om hun geïndividualiseerde LDL-C-doelstellingen te bereiken wanneer maximale doses statines zijn geprobeerd.6 Ezetimibe kan de absorptie van cholesterol met 54% remmen, wat bijdraagt aan de netto verlagingen van 18-20% van LDL-C die in lipidenprofielen worden gezien.7 Het is belangrijk op te merken dat deze verbetering van LDL-C plaatsvindt zonder compenserende verhoging van de triglyceridenconcentraties, zoals bij galzuurbindende harsen (of galzuursequestreermiddelen zoals cholestyramine, colesevelam) en zonder een verhoogd risico op het ontwikkelen van galstenen, zoals soms wordt gezien bij fibraten (fenofibraat en gemfibrozil).8-10

Hoe wordt cholesterol in het lichaam opgenomen?
Het is eerst van cruciaal belang de basisstappen te begrijpen die zowel voor cholesterol uit de voeding als voor galcholesterol in de dunne darm nodig zijn.11,12 De opname van cholesterol vindt plaats in de dunne darm en via een aantal processen.13 Ongeacht of het vrije cholesterol afkomstig is uit de voeding of uit de gal, het bindt zich eerst aan het Niemann-Pick C1-like 1 (NPC1L1)-eiwit dat zich bevindt in het plasmamembraan aan de luminale zijde van de enterocyt in de dunne darm.11-13 NPC1L1 en het gebonden cholesterol binden vervolgens aan clathrine/AP2 zodat het gebonden complex vesiculaire endocytose binnen de enterocyt kan ondergaan.14,15 Clathrine en AP2 zijn belangrijk voor de vorming van kleine vesikels die endocytose ondergaan en zijn belangrijk voor intracellulaire routes (vesiculaire trafficking) die in wisselwerking staan met het plasmamembraan. Zonder clathrin/AP2 activiteit zou endocytose (of levering) van NPC1L1 en cholesterol niet plaatsvinden.

Bij endocytose van NPC1L1 en gebonden cholesterol komt het cholesterol vrij en wordt NPC1L1 vrijgelaten om terug te keren naar de plasmamembraan voor bijkomende cholesterolbinding/opname.15 Het vrijgekomen cholesterol wordt vervolgens in het cytosol veresterd door acyl-co-enzym A:cholesterolacyltransferase (ACAT) om cholesterolesters te vormen.16 De nieuw gevormde cholesterolesters worden vervolgens gecombineerd met triacylglyceroldeeltjes (van geabsorbeerde vrije vetzuren) door microsomale triacylglyceroltransferproteïnen (MTP) om ApoB-48 bevattende chylomicronen te vormen.16 De nieuw gevormde ApoB-48 bevattende chylomicronen worden vervolgens opgenomen in de portale of lymfatische circulatie om door de lever en het lichaam te worden gebruikt.16

Hoe vermindert ezetimibe eigenlijk de cholesterolabsorptie uit de darm die resulteert in deze verbeteringen in het lipidenprofiel?
Ezetimibe en zijn belangrijkste metaboliet, ezetimibe glucuronide, voorkomen de absorptie van cholesterol door zich direct te binden aan een transmembraanlus voor NPC1L1, waardoor het vermogen van deze stof om zich te binden met clathrin/AP2, dat nodig is voor zijn endocytose, wordt geremd.15 Aangezien het NPC1L1 /cholesterol complex niet kan worden geïnternaliseerd, kan cholesterol niet in de enterocyt worden gebracht om de eerste ApoB-48 bevattende chylomicronen te vormen die in de enterocirculatie terechtkomen. Dit resulteert in een netto afname van 18-20% van LDL-C op het lipidenprofiel van de patiënt.

1. Bays HE, Moore PB, Drehobl MA et al. Effectiveness and tolerability of ezetimibe in patients with primary hypercholesterolemia: pooledanalysis of two phase II studies. Clin Ther 2001;23:1209-30.
2. Davidson MH, McGarry T, Bettis R et al. Ezetimibe coadministered withsimvastatin in patients with primary hypercholesterolemia. J Am CollCardiol 2002;40:2125-34.
3. Ballantyne CM, Houri J, Notarbartolo A et al. Effect of ezetimibe coadministered with atorvastatin in 628 patients with primary hypercholesterolemia: aprospective, randomized, double-blind trial. Circulation 2003;107:2409-15.
4. Ballantyne CM, Blazing MA, King TR et al. Efficacy and safety of ezetimibeco-administered with simvastatin compared with atorvastatin in adultswith hypercholesterolemia. Am J Cardiol 2004;93:1487-94.
5. Ezetimibe (Zetia®) productbijsluiter. Merck/Schering-Plough Pharmaceuticals. North Wales, PA. May 2009.
6. Feldman T, Koren M, Insull W Jr et al. Treatment of high-risk patients withhezetimibe plus simvastatin co-administration versus simvastatin alone to reach National Cholesterol Edcuation Program Adult Treatment Panel III low-density lipoprotein cholesterol goals. Am J Cardiol 2004;93:1481-6.
7. Sudhop T, Lutjohann D, Kodal A et al. Inhibition of intestinal cholesterolabsorption by ezetimibe in humans. Circulation 2002;106:1943-8.
8. Insull W Jr, Davidson MH, Demke DM et al. The effects of colestipol tabletscompared with colestipol granules on plasma cholesterol and other lipids in moderately hypercholesterolemic patients. Atherosclerosis 1995;112:223-35.
9. Watanabe M, Houten SM, Wang L et al. Galzuren verlagen het triglyceridengehalte via een route waarbij FXR, SHP, en SREBP-1c betrokken zijn. J Clin Invest 2004;113:1408-18.
10. McKenney JM, Farnier M, Lo KW et al. Safety and efficacy of long-term co-administration of fenofibrate and ezetimibe in patients with mixedhyperlipidemia. J Am Coll Cardiol 2006;47:1584-7.
11. Altmann SW, Davis HR Jr, Zhu LJ et al. Niemann-Pick C1 Like 1 protein is critical for intestinal cholesterol absorption. Science 2004;303:1201-4.
12. Davies JP, Scott C, Oishi K et al. Inactivation of NPC1L1 causes multiplelipid transport defects and protects against diet-inducedhypercholesterolemia. J Biol Chem 2005;280:12710-20.
13. Sane AT, Sinnett D, Delvin E et al. Localization and role of NPC1L1 incholesterol absorption in human intestine. J Lipid Res 2006;47:2112-20.
14. Chang TY, Chang C. Ezetimibe blokkeert internalisatie van het NPC1L1/cholesterol complex. Cell Metab 2008;7:469-71.
15. Wang J, Chu BB, Ge L et al. Membraantopologie van humaan NPC1L1, een sleutelproteïne in de enterohepatische cholesterolabsorptie. J Lipid Res 2009;.
16. Choi BG, Badimon JJ, Moreno PR et al. Lipoproteïnemetabolisme en vasculaire biologie. In: Therapeutische Lipidologie. Davidson MH, Toth PP, Maki KCeds. Human Press. Totowa, NJ. 1-22.