CLINICAL PHARMACOLOGY
Mechanism of Action
Lopressor is een bèta1-selectieve (cardioselectieve) adrenerge receptorblokker. Dit preferente effect is echter niet absoluut, en bij hogere plasmaconcentraties remt Lopressor ook bèta2-adrenoreceptoren, die zich voornamelijk in de bronchiale en vasculaire musculatuur bevinden.
Clinische farmacologische studies hebben de bètablokkerende werking van metoprolol aangetoond, zoals blijkt uit (1) verlaging van de hartfrequentie en cardiac output in rust en bij inspanning, (2) verlaging van de systolische bloeddruk bij inspanning, (3) remming van isoproterenol-geïnduceerde tachycardie, en (4) vermindering van reflex orthostatische tachycardie.
Hypertensie
Het mechanisme van de antihypertensieve effecten van bètablokkers is niet volledig opgehelderd. Er zijn echter verschillende mogelijke mechanismen voorgesteld: (1) competitief antagonisme van catecholamines op perifere (vooral cardiale) adrenerge neuronlocaties, leidend tot verminderde cardiale output; (2) een centraal effect leidend tot verminderde sympatische uitstroom naar de periferie; en (3) onderdrukking van renineactiviteit.
Angina Pectoris
Door het blokkeren van catecholamine-geïnduceerde verhogingen van de hartfrequentie, van de snelheid en omvang van myocardiale contractie, en van de bloeddruk, vermindert Lopressor de zuurstofbehoefte van het hart bij elk gegeven inspanningsniveau, waardoor het nuttig is bij de langetermijnbehandeling van angina pectoris.
Myocardinfarct
Het precieze werkingsmechanisme van Lopressor bij patiënten met vermoedelijk of zeker myocardinfarct is niet bekend.
Pharmacodynamiek
Relatieve bèta1-selectiviteit wordt aangetoond door het volgende: (1) Bij gezonde proefpersonen is Lopressor niet in staat om de bèta2-gemedieerde vaatverwijdende effecten van epinefrine om te keren. Dit staat in contrast met het effect van niet-selectieve (bèta1 plus bèta2) bètablokkers, die de vaatverwijdende effecten van epinefrine volledig omkeren. (2) Bij astmapatiënten verlaagt Lopressor de FEV1 en FVC aanzienlijk minder dan een niet-selectieve bètablokker, propranolol, bij gelijkwaardige doses bèta1-receptorblokkering.
Lopressor heeft geen intrinsieke sympathomimetische activiteit, en membraanstabiliserende activiteit is alleen aantoonbaar bij doses die veel hoger zijn dan vereist voor bètablokkade. Uit dierproeven en proeven bij mensen blijkt dat Lopressor de sinusfrequentie vertraagt en de geleiding van de AV-knoop vermindert.
Wanneer het geneesmiddel over een periode van 10 minuten werd toegediend, werd bij normale vrijwilligers na ongeveer 20 minuten een maximale bètablokkade bereikt. Gelijkwaardige maximale bètablokkerende werking wordt bereikt met orale en intraveneuze doses in een verhouding van ongeveer 2,5:1. Er is een lineair verband tussen de log van de plasmaspiegel en de verlaging van de inspanningshartfrequentie.
In verschillende studies bij patiënten met een acuut myocardinfarct veroorzaakte intraveneuze gevolgd door orale toediening van Lopressor een verlaging van de hartfrequentie, de systolische bloeddruk en de cardiac output. Slagvolume, diastolische bloeddruk en pulmonale arterie einddiastolische druk bleven onveranderd.
Farmacokinetiek
Absorptie
De geschatte orale biologische beschikbaarheid van metoprolol met onmiddellijke afgifte is ongeveer 50% vanwege het pre-systemische metabolisme dat verzadigbaar is, wat leidt tot een niet-proportionele toename van de blootstelling bij verhoogde dosis.
Distributie
Metoprolol wordt uitgebreid gedistribueerd met een gemeld distributievolume van 3,2 tot 5,6 L/kg. Ongeveer 10% van metoprolol in plasma is gebonden aan serumalbumine. Van metoprolol is bekend dat het de placenta passeert en wordt aangetroffen in moedermelk. Van metoprolol is ook bekend dat het de bloed-hersenbarrière passeert na orale toediening en er zijn CSF-concentraties gemeld die dicht bij die in plasma liggen. Metoprolol is geen significant P-glycoproteïne substraat.
Metabolisme
Lopressor wordt voornamelijk gemetaboliseerd door CYP2D6. Metoprolol is een racemisch mengsel van R- en S- enantiomeren, en bij orale toediening vertoont het een stereoselectief metabolisme dat afhankelijk is van het oxidatiefenotype. CYP2D6 is afwezig (slechte metaboliseerders) in ongeveer 8% van de Kaukasiërs en ongeveer 2% van de meeste andere bevolkingsgroepen. Slechte CYP2D6-metaboliseerders vertonen meerdere malen hogere plasmaconcentraties van Lopressor dan uitgebreide metaboliseerders met normale CYP2D6-activiteit, waardoor de cardioselectiviteit van Lopressor afneemt.
Eliminatie
Eliminatie van Lopressor vindt voornamelijk plaats door biotransformatie in de lever. De gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd van metoprolol is 3 tot 4 uur; bij slechte CYP2D6-metaboliseerders kan de halfwaardetijd 7 tot 9 uur bedragen. Ongeveer 95% van de dosis kan in de urine worden teruggevonden. Bij de meeste personen (uitgebreide metaboliseerders) wordt minder dan 10% van een intraveneuze dosis als onveranderd geneesmiddel in de urine uitgescheiden. Bij slechte metabolisten kan tot 30% of 40% van respectievelijk orale of intraveneuze doses onveranderd worden uitgescheiden; de rest wordt door de nieren uitgescheiden als metabolieten die geen bètablokkerende activiteit lijken te hebben. De renale klaring van de stereo-isomeren vertoont geen stereoselectiviteit in de renale excretie.
Speciale Populaties
Geriatrische patiënten
De geriatrische populatie kan iets hogere plasmaconcentraties van metoprolol vertonen als een gecombineerd resultaat van een verminderd metabolisme van het geneesmiddel in de oudere populatie en een verminderde leverdoorbloeding. Deze toename is echter niet klinisch significant of therapeutisch relevant.
Renale stoornis
De systemische beschikbaarheid en halfwaardetijd van Lopressor bij patiënten met nierinsufficiëntie verschillen niet in klinisch significante mate van die bij normale proefpersonen. Bijgevolg is gewoonlijk geen verlaging van de dosering nodig bij patiënten met chronisch nierfalen.
Stoornis van de lever
Aangezien het geneesmiddel voornamelijk wordt geëlimineerd door levermetabolisme, kan een leverstoornis de farmacokinetiek van metoprolol beïnvloeden. De eliminatiehalfwaardetijd van metoprolol is aanzienlijk verlengd, afhankelijk van de ernst (tot 7,2 uur).
Klinische studies
Hypertensie
In gecontroleerde klinische studies is aangetoond dat Lopressor een effectief antihypertensivum is wanneer het alleen wordt gebruikt of als gelijktijdige therapie met thiazide-type diuretica, bij orale doseringen van 100450 mg per dag. In gecontroleerde, vergelijkende, klinische studies is aangetoond dat Lopressor een even effectief antihypertensivum is als propranolol, methyldopa en thiazide-type diuretica, en even effectief is in liggende en staande positie.
Angina Pectoris
In gecontroleerde klinische studies is aangetoond dat Lopressor, twee- of viermaal daags oraal toegediend, een effectief antianginaal middel is, dat het aantal angina-aanvallen vermindert en de inspanningstolerantie verhoogt. De orale dosering die in deze onderzoeken werd gebruikt varieerde van 100-400 mg per dag. Een gecontroleerde, vergelijkende, klinische studie toonde aan dat Lopressor niet te onderscheiden was van propranolol bij de behandeling van angina pectoris.
Myocardinfarct
In een groot (1.395 patiënten gerandomiseerd), dubbelblind, placebogecontroleerd klinisch onderzoek, werd aangetoond dat Lopressor de 3-maands mortaliteit met 36% vermindert bij patiënten met vermoedelijk of zeker myocardinfarct.
Patiënten werden zo snel mogelijk na aankomst in het ziekenhuis gerandomiseerd en behandeld, zodra hun klinische toestand was gestabiliseerd en hun hemodynamische status zorgvuldig was geëvalueerd. Proefpersonen kwamen niet in aanmerking als ze hypotensie, bradycardie, perifere tekenen van shock, en/of meer dan minimale basale rales als tekenen van congestief hartfalen hadden. De initiële behandeling bestond uit intraveneuze gevolgd door orale toediening van Lopressor of placebo, gegeven op een coronaire zorgafdeling of een vergelijkbare afdeling. De orale onderhoudsbehandeling met Lopressor of placebo werd vervolgens gedurende 3 maanden voortgezet. Na deze dubbelblinde periode kregen alle patiënten Lopressor en werden ze tot 1 jaar gevolgd.
De mediane vertraging van het begin van de symptomen tot het begin van de therapie was 8 uur in zowel de Lopressor- als de placebo-behandelingsgroepen. Onder patiënten die met Lopressor werden behandeld, waren er vergelijkbare reducties in 3-maands mortaliteit voor degenen die vroeg werden behandeld (<8 uur) en degenen bij wie de behandeling later werd gestart. Significante reducties in de incidentie van ventriculaire fibrillatie en pijn op de borst na initiële intraveneuze therapie werden ook waargenomen met Lopressor en waren onafhankelijk van het interval tussen het begin van de symptomen en de start van de therapie.
In deze studie kregen patiënten die werden behandeld met metoprolol het geneesmiddel zowel zeer vroeg (intraveneus) als tijdens een daaropvolgende periode van 3 maanden, terwijl placebopatiënten gedurende deze periode geen bètablokkerbehandeling kregen. De studie kon dus een voordeel aantonen van de totale metoprololbehandeling, maar kan het voordeel van de zeer vroege intraveneuze behandeling niet scheiden van het voordeel van de latere behandeling met bètablokkers. Niettemin, omdat het totale regime een duidelijk gunstig effect op de overleving liet zien zonder aanwijzingen voor een vroegtijdig nadelig effect op de overleving, is één aanvaardbaar doseringsschema het precieze schema dat in het onderzoek is gebruikt. Omdat het specifieke voordeel van een zeer vroege behandeling echter nog moet worden vastgesteld, is het ook redelijk om het geneesmiddel op een later tijdstip oraal aan patiënten toe te dienen, zoals wordt aanbevolen voor bepaalde andere bètablokkers.