Peeling Skin Syndrome

Bent u zeker van de diagnose?

Peeling skin syndrome (PSS) is een zeldzame groep van heterogene autosomaal recessieve aandoeningen die zich manifesteren als oppervlakkige huidschilfering zonder mucosale schilfering. Er zijn drie soorten PSS gekarakteriseerd op basis van de aangedane huidgebieden, de aanwezigheid van systemische manifestaties, en verschillende genetische mutaties. Ten eerste kan PSS gecategoriseerd worden op basis van de aangedane huid. Acrale PSS is beperkt tot de handen en voeten, terwijl gegeneraliseerde PSS leidt tot wijdverspreide peeling. Gegeneraliseerde PSS wordt verder onderverdeeld op basis van de afwezigheid of aanwezigheid van ontsteking en omvat gegeneraliseerde niet-ontstekings PSS (type A PSS) en gegeneraliseerde ontstekings PSS (type B PSS).

Waarop moet u letten in de anamnese

Acrale PSS: Het begin van de symptomen voor acrale PSS (APSS) treedt kort na de geboorte of in de kindertijd op; de symptomen blijven levenslang bestaan. Patiënten presenteren zich met spontane of continue peeling van de huid op handen en voeten en soms op de onderste extremiteiten. Patiënten kunnen klagen over erytheem, pruritus, of een branderig gevoel in het blootgestelde, afgeschilferde gebied. De voorgeschiedenis is niet significant voor systemische manifestaties of atopie. Peeling kan worden veroorzaakt door mechanisch trauma, vochtigheid, hitte, transpiratie en blootstelling aan water.

Generaliseerde niet-ontsteking/Type A PSS: Het begin van type A PSS presenteert zich ook kort na de geboorte of in de vroege kinderjaren. Patiënten presenteren zich met asymptomatische wijdverspreide witte schilfering van de huid die het meest prominent is op de bovenste en onderste ledematen en minder prominent op de handen en voeten. Patiënten kunnen af en toe pruritus hebben, maar vertonen geen tekenen van atopie, koorts, systemische manifestaties, of afwijkingen aan nagels, haar of slijmvliezen. De fragiele huid kan gemakkelijk worden verwijderd met water, wind, stof, zand en wrijving.

Generaliseerde inflammatoire/Type B PSS: ook peeling skin disease genoemd, presenteert zich kort na de geboorte of in de vroege kinderjaren met spontane, vlekkerige peeling van de huid met erytheem en pruritus. Uit de voorgeschiedenis van de patiënt zal atopie blijken, die zich kan uiten in voedselallergieën, ernstige pruritus, astma, angio-oedeem en urticaria. Getroffen patiënten kunnen zich presenteren met falen om te gedijen en recidiverende secundaire infecties (vooral met Staphylococcus aureus).

Karakteristieke bevindingen bij lichamelijk onderzoek

Acrale PSS: Patiënten presenteren zich met spontane of continue oppervlakkige peeling en blaarvorming op de volaire en dorsale oppervlakken van handen en voeten. Genezing treedt spontaan op zonder littekenvorming of atrofie, maar er kan erytheem zijn in het ontblote gebied.

Generaliseerde niet-inflammatoire/type A PSS: Dit subtype wordt gekenmerkt door gegeneraliseerde pijnloze witte schilfering van de huid die gemakkelijk en pijnloos verwijderd kan worden. Het ontschubde gebied heeft geen erytheem of tekenen van ontsteking. De schilfering is prominenter op de niet-acrale gebieden. Verdikte huid op de handpalmen en voetzolen kan soms een geassocieerde bevinding zijn.

Generaliseerde inflammatoire/Type B PSS: Patiënten presenteren zich met vlekkerige en wijdverspreide schilfering van de huid met erytheem en pruritus. Tekenen van oppervlakkige secundaire huidinfecties en systemische atopie komen vaak voor.

Verwachte resultaten van diagnostisch onderzoek

Acrale PSS: Patiënten met acrale PSS hebben geen geassocieerde laboratoriumabnormaliteiten. Histopathologisch onderzoek van de huid toont een kloof op de overgang tussen het stratum corneum en het stratum granulosum. Compacte orthokeratose kan ook aanwezig zijn.

Noninflammatoire/Type A PSS: Routinematige laboratoriumtests, waaronder serum IgE en een volledig bloedbeeld, zijn normaal bij type A PSS. Type A PSS wordt histologisch gekenmerkt door hyperkeratose, verdunning van de granulaire laag, en een scheiding van het stratum corneum van het stratum granulosum of een intracorneale splitsing. Bij elektronenmicroscopie is cytoplasmatische intracellulaire splijting in het onderste stratum corneum waargenomen, evenals abnormale cribriform keratohyalinekorrels, die wijzen op een verstoorde keratinisatie.

Inflammatoire/Type B PSS: Laboratoriumonderzoek toont klassiek bewijs van atopie aan, waaronder eosinofilie en verhoogd IgE. Andere diagnostische afwijkingen die sporadisch voorkomen in case reports waren abnormale tryptofaan niveaus, aminoacidurie, verhoogd serum koper, verhoogd ceruloplasmine, verhoogd ijzer en ijzerbindend vermogen, en abnormaal epidermaal retinoïde metabolisme. Histologische veranderingen bij type B PSS vertonen acanthosis en hypergranulosis. Het stratum corneum lijkt gestapeld met hyperkeratose en parakeratose en loslating van de granulaire laag. Regelmatige verlenging van de rete-richels en verwijding van de haarvaten kunnen worden waargenomen. In tegenstelling tot acrale PSS en PSS type A is er een licht ontstekingsinfiltraat aanwezig in de bovenste dermis. Elektronenmicroscopie toont intracellulaire en intercellulaire splijting van corneocyten. Het toont ook intracellulaire klieving van granulocyten met oedeem in en rond de doorncellen.

Bevestiging van de diagnose

Acrale PSS: APSS wordt het vaakst verkeerd gediagnosticeerd als gelokaliseerde epidermolysis bullosa simplex. De twee kunnen op biopsie onderscheiden worden omdat de kloof zich bij APSS tussen de hoornlaag en de korrellaag van de epidermis bevindt, en bij gelokaliseerde epidermolysis bullosa simplex in de basale laag van de epidermis. Andere differentiële diagnoses die zich klinisch op soortgelijke wijze presenteren zijn keratolytisch wintererytheem, exfoliatieve ichtyosis, dermatofytose, psoriasis, allergische contactdermatitis, en dyshidrotisch eczeem. Deze entiteiten kunnen van APSS worden onderscheiden door anamnese, lichamelijk onderzoek en histopathologische analyse van huidbiopten (Zie “Verwachte resultaten van diagnostisch onderzoek” hierboven).

De diagnose APSS wordt bevestigd door identificatie van de oorzakelijke mutaties in het TGM5-gen met behulp van mutatieanalyse van DNA afkomstig van witte bloedcellen. Screening op TGM5 is geïndiceerd voor patiënten met Europese voorouders bij wie epidermolysis bullosa simplex wordt vermoed, maar die geen mutaties in de bijbehorende keratinegenen hebben. Voor zorgverleners zijn laboratoriumtests te vinden in het Genetic Testing Registry (GTR) via de National Council for Biotechnology Information (NCBI).

Generaliseerde niet-ontstekingsziekte/type A PSS: Type A PSS presenteert zich met oppervlakkige afschilfering van de huid kort na de geboorte of in de vroege kinderjaren. Differentiële diagnoses omvatten het stafylokokken verbrande huid syndroom, epidermolysis bullosa, subcorneale pustuleuze dermatose, oppervlakkige epidermolytische ichthyosis (een milder fenotype van epidermolytische ichthyosis), en andere vormen van PSS. Type A PSS kan van deze ziekten worden onderscheiden door anamnese, lichamelijk onderzoek en histopathologische analyse van huidbiopten (Zie verwachte resultaten van diagnostisch onderzoek). Moleculaire analyse op mutaties in het CHST8-gen is geïndiceerd om de diagnose te bevestigen. Voor zorgverleners zijn laboratoriumtests te vinden in het GTR via NCBI.

Inflammatoire/Type B PSS: Type B PSS wordt gekenmerkt door oppervlakkige vlekkerige peeling van de gehele huid met onderliggend erythrodermie en pruritus in de gedenatureerde gebieden. Het wordt geassocieerd met atopische manifestaties. Differentiële diagnoses zijn hyper-IgE syndroom, atopische dermatitis, en Netherton syndroom. Er is een aanzienlijke fenotypische overlap van Type B PSS met andere atopische aandoeningen, vooral met het Netherton syndroom, hoewel de geschiedenis, klinische bevindingen en ultrastructurele of histopathologische analyse van huidbiopten kunnen helpen bij het stellen van de diagnose. De diagnose PSS type B kan worden bevestigd met immunohistochemie die de afwezigheid van corneodesmosine in de epidermis aantoont of met mutatieanalyse voor functieverlies in het CDSN-gen. Voor zorgverleners zijn laboratoriumtests te vinden in het GTR via NCBI.

Wie loopt het risico deze ziekte te ontwikkelen?

De drie geïdentificeerde vormen van het peeling skin syndroom zijn alle zeldzame autosomaal recessieve aandoeningen. PSS, zoals andere autosomaal recessieve aandoeningen, vertoont een grotere incidentie bij nakomelingen van consanguine verwanten. Er is geen sprake van een mannelijke of vrouwelijke predominantie. APSS heeft een predominantie in Europese populaties, wat te wijten zou zijn aan een founder effect. Studies suggereren dat APSS vaak verkeerd of te weinig wordt gediagnosticeerd, en vaker voorkomt dan eerder werd gedacht.

Wat is de oorzaak van de ziekte?

Etiologie

Acrale PSS: APSS is meestal te wijten aan een mutatie in TGM5, dat codeert voor transglutaminase 5. TGM5 is een enzym dat in korrelcellen wordt aangetroffen en dat structurele eiwitten met elkaar verbindt tijdens de einddifferentiatie van de epidermis om de hoornlaag te vormen. Een recessieve mutatie in het CSTA-gen is ook vastgesteld in enkele gevallen die niet de TGM5-mutatie hebben. CSTA codeert voor cystatine, een serine protease inhibitor die overal in de lederhuid tot expressie komt. Hetzelfde gen is betrokken bij exfoliatieve ichthyosis.

Generaliseerde niet-inflammatoire/type A PSS: Type A PSS wordt veroorzaakt door een mutatie in het CHST8-gen dat codeert voor golgi-transmembraan N-acetylgalactosamine-4-O-sulfotransferase (GalNAc4ST1). Dit enzym komt overal in de opperhuid tot expressie en is vermoedelijk betrokken bij de sulfatering van verschillende substraten in de opperhuid.

Generaliseerde inflammatoire/Type B PSS: Type B PSS is het gevolg van een mutatie in het corneodesmosinegen (CDSN). Corneodesmosine is een adhesief glycoproteïne dat zich bevindt in het extracellulaire deel van de desmosomen en corneodesmosomen op de overgang van het stratum granulosum naar het stratum corneum en ook in de binnenste wortelschede van de haarfollikels.

Pathogenese

Acrale PSS: Transglutaminase 5 is cruciaal voor de normale differentiatie van de epidermis. Dit enzym is gelokaliseerd tussen het stratum granulosum en het stratum corneum in de epidermis en introduceert ƴ-glutamyl-ƹ-lysine isopeptide bindingen tussen de structurele eiwitten van de verhoornde celomhulling. De verknoping van structurele eiwitten tussen deze twee lagen stabiliseert hun aanhechting en het verlies van dit enzym leidt tot instabiliteit. Deze epidermale instabiliteit verklaart de oppervlakkige schilfering op de acrale oppervlakken die bij APSS wordt gezien.

Generaliseerde niet-ontsteking/type A PSS: Er is minder bekend over CHST8, een gen dat codeert voor een golgi transmembraan N-Acetylgalactosamine-4-O-sulfotransferase (GalNAc4-ST1). Dit syndroom wordt veroorzaakt door een homozygote missense mutatie in het CHST8-gen, die leidt tot een aminozuursubstitutie in het eiwit. Er zijn aanwijzingen dat deze substitutie leidt tot verminderde expressie, verhoogde degradatie en een verandering van de algehele glycosyleringstoestand van GalNAc4-ST1, een sulfotransferase (brengt zwavelgroepen over op biologische moleculen).

Sulfaatgroepen op glycosaminoglycanen en op oligosacchariden blijken een cruciale rol te spelen bij het verlenen van zeer specifieke functies aan moleculen door signaaltransductie, cel-tot-cel-interactie en embryonale ontwikkeling in het hele lichaam. Ook het belang van de sulfatering van verschillende stoffen in de opperhuid is duidelijk geworden. Zo speelt cholesterolsulfaat een cruciale rol bij de cohesie en de afschilfering van de hoornlaag in de opperhuid. Bij normale personen komt een aanzienlijke hoeveelheid GalNAc4-ST1-eiwit tot expressie in de bovenste doornige, korrelige en verhoornde lagen. Bij patiënten met type A PSS komt een verminderde hoeveelheid van dit eiwit tot expressie.

Deze bevindingen hebben geleid tot de hypothese dat GalNAc4-ST1 verantwoordelijk is voor de normale epidermale cohesie in de bovenste epidermale lagen, en dat functieverlies leidt tot het klinische fenotype van toegenomen en voortdurende afschilfering van het stratum corneum.

Generaliseerde inflammatoire/Type B PSS: Een mutatie in het CDSN leidt tot een verlies van corneodesmosine, een adhesieve glycoproteïne die bijdraagt tot de vorming van corneodesmosomen. Corneodesmosine is verantwoordelijk voor cel-tot-cel adhesie in de bovenste dermis, en de afbraak ervan is essentieel voor normale afschilfering. De afwezigheid van corneodesmosine leidt tot een verminderde cel-tot-cel adhesie in de bovenste dermis, wat resulteert in afschilfering van het stratum corneum. Deze stoornis in de cel-tot-cel adhesie, die bij elektronenmicroscopie in de hoornlaag en de korrellagen wordt vastgesteld, maakt een verhoogde permeatie van reagentia in de opperhuid mogelijk.

Het binnendringen van allergenen in de opperhuid wordt als een nieuwe oorzaak van atopische ziekte beschouwd, met de ontwikkeling van een overgevoeligheidsreactie op binnendringende allergenen. De lokale ontstekingsreactie op de allergenen in de bovenste dermis wordt histologisch weergegeven door een ontstekingsinfiltraat in de bovenste dermis, oedeem rond de doorncellen en verwijding van de haarvaten. Klinisch manifesteert het zich door erytheem en pruritus als gevolg van het vrijkomen van histamine en andere ontstekingsmediatoren. De verhoogde allergeendoordringing zou de oorzaak zijn van de aanleg om allergische overgevoeligheidsreacties te ontwikkelen, zoals voedselallergieën en astma. De geassocieerde overgevoeligheidsreacties verklaren de diagnostische bevindingen van eosinofilie en verhoogd serum IgE.

Een verhoogde kallikreine-expressie in de epidermis en het serum resulteert in is betrokken bij het angio-oedeem en de urticaria die patiënten met deze ziekte ontwikkelen. Sommige studies hebben aangetoond dat verhoogde kallikreïne- en histaminegehaltes ook gedeeltelijk bijdragen tot de verhoogde turnover en afschilfering van het stratum corneum die bij deze ziekte voorkomen.

Systemische implicaties en complicaties

Acraal PSS: Acraal PSS is grotendeels asymptomatisch en de huidschilfering leidt niet tot atrofie of littekenvorming van dat gebied. Patiënten kunnen klagen over pruritus in het ontvelde gebied. Bij krabben aan die zones kunnen verwondingen, secundaire infecties en littekenvorming optreden.

Generaliseerde niet-inflammatoire/type A PSS: Acrale PSS is grotendeels asymptomatisch en de huidschilfering leidt niet tot atrofie of littekenvorming van die zone. Patiënten kunnen klagen over pruritus in het ontvelde gebied. Verwondingen, secundaire infecties en littekenvorming kunnen ontstaan door het krabben van die gebieden.

Generaliseerde inflammatoire/type B PSS: Complicaties van type B PSS zijn onder andere falen om te gedijen, atopie (astma, voedselallergieën, urticaria, angio-oedeem), en secundaire infecties die meestal te wijten zijn aan Staphylococcus aureus. Er is ook een enkel geval bekend van een patiënt met type B PSS met recidiverende infecties en IgA nefropathie.

Behandeling

Acrale PSS: Er is geen specifieke behandeling voor APSS, en de huidige behandeling is gericht op symptomatische verlichting. Patiënten moeten worden voorgelicht over hoe krabben kan leiden tot littekenvorming en secundaire complicaties. Ze moeten ook worden voorgelicht over het vermijden van verergerende triggers zoals mechanisch trauma, vochtigheid, hitte, transpiratie en blootstelling aan water. Dagelijks uitwendig aanbrengen van emollientia op de aangetaste gebieden blijkt nuttig te zijn. Absorberende poeders of aluminium antitranspiratiemiddelen zijn doeltreffend gebleken bij het onder controle houden van de transpiratie, die in bepaalde gevallen een verergerende factor is.

Generaliseerde niet-ontstekingsziekte/Type A PSS: Er bestaat geen specifieke behandeling voor type A PSS. Patiënten moeten worden voorgelicht over hoe krabben kan leiden tot littekenvorming en secundaire complicaties. Ze moeten ook worden voorgelicht over het vermijden van dingen die de peeling verergeren, zoals water, wind, stof, zand en wrijving. Dagelijks uitwendig aanbrengen van verzachtende middelen op de aangetaste gebieden blijkt nuttig te zijn. Absorberende poeders of aluminium antitranspiratiemiddelen zijn doeltreffend gebleken bij het onder controle houden van de transpiratie, die deze ziekte kan verergeren.

Generaliseerde inflammatoire/Type B PSS: Voor de behandeling van type B PSS zijn vele therapieën geprobeerd, met beperkt succes. Orale en lokale methotrexaat, orale en lokale steroïden, systemische isotretinoïne, teer, en UVB-fototherapie zijn als ineffectief beschouwd. Plaatselijke emollientia kunnen symptomatische verlichting geven.

Enkele onderzoekers hebben de hypothese geopperd dat antihistaminica en kallikreineremmers nuttig kunnen zijn voor deze ziekte. Kallikrein en histamine worden in de epidermis van patiënten met PSS type B versterkt en studies suggereren dat deze moleculen de epidermale barrièrefunctie verstoren, wat leidt tot een verhoogde turnover en afschilfering van de hoornlaag bij deze patiënten.

Histamine is betrokken bij het ontstekingsaspect van deze ziekte en kallikreinremmers kunnen ook nuttig zijn bij patiënten met PSS type B die angio-oedeem ontwikkelen. Hoewel wordt verondersteld dat anti-histaminica en kallikreineremmers een nieuwe behandeling zouden kunnen zijn voor type B PSS, zijn er geen klinische studies geweest die dit ondersteunen vanwege de zeldzaamheid van de ziekte. Antibiotische therapie die Staphylococcus aureus bestrijkt, wordt aanbevolen wanneer secundaire huidinfecties ontstaan.

Optimale therapeutische aanpak

Optimale therapeutische aanpak voor APSS en type A PSS houdt in het vermijden van verergerende factoren zoals water, transpiratie, vochtigheid, hitte en wrijving. Absorberende poeders of aluminium antitranspiratiemiddelen zijn effectief gebleken bij het onder controle houden van transpiratie, waarvan bekend is dat ze deze ziekte verergeren. Het aanbrengen van topische emollientia na het baden kan enige verlichting bieden.

De behandeling van type B of gegeneraliseerde inflammatoire PSS is minder duidelijk en huidig onderzoek denkt aan het gebruik van antihistaminica en kallikreineremmers, hoewel deze theorieën nog niet bewezen zijn. Vermijden van krabben en andere ziekte-exacerbaties wordt aanbevolen. Plaatselijke emolliënten kunnen nuttig zijn voor symptomatische verlichting en antibiotische therapie wordt aanbevolen wanneer zich huidinfecties ontwikkelen.

Patiëntbeheer

Patiënten worden beheerd door langdurige zorg met een dermatoloog die ziekte-exacerbaties kan controleren, optimale therapeutische verlichting kan bieden en kan screenen op secundaire complicaties van deze ziekten.

Ongewone klinische scenario’s waarmee rekening moet worden gehouden bij de behandeling van patiënten

Aanhoudend klinisch bewustzijn is gerechtvaardigd omdat PSS vaak verkeerd wordt gediagnosticeerd. APSS en type A PSS zijn in de literatuur vaak verkeerd gediagnosticeerd als epidermolysis bullosa (EB), een blaarvormende huidaandoening die het gevolg is van een verankeringsdefect tussen de epidermis en de dermis. Als een patiënt bij wie eerder EB werd gediagnosticeerd continue oppervlakkige peeling vertoont, histologische eigenschappen van splitsing tussen stratum corneum en stratum granulosum, en/of afwezigheid van geassocieerde desmin-genen, kan screening op mutaties van PSS gerechtvaardigd zijn.

Er is ook een aanzienlijke overlap in de klinische presentatie en pathogenese van gegeneraliseerde inflammatoire PSS en het Netherton syndroom. Het genetisch defect bij het Netherton syndroom zit in het Spink5 gen dat codeert voor LEKT1, een serine proteïnase inhibitor. Verlies van deze serine proteïnase inhibitor leidt tot verhoogde activiteit van epidermale serine proteasen waaronder bepaalde kallikreinen. Deze serineproteasen zijn verantwoordelijk voor desmosomale afbraak door voortijdige proteolyse van corneodesmosomen, wat leidt tot epidermale instabiliteit. Dit is vergelijkbaar met type B PSS waarbij het defect de afwezigheid is van corneodesmosine, een integraal onderdeel van corneodesmosomen. Deze pathogene overlap verklaart waarom aspecten van het fenotype van het Netherton syndroom vergelijkbaar zijn met type B PSS, waaronder huidschilfering, erythrodermie, secundaire huidinfecties, en atopische manifestaties.

Ze kunnen klinisch onderscheiden worden door continue huidschilfering bij type B PSS met afwezigheid van dubbelgerande schilfers en trichorrhexis invaginata (bamboehaar), een klinische entiteit die gevonden wordt bij het Netherton syndroom. Een eerder gediagnosticeerd geval van het Netherton syndroom met atypische klinische kenmerken en een afwezigheid van Spink5 mutaties moet verder worden opgewerkt voor type B PSS.