6.16.3 Cardiomyopathy in HIV/AIDS – A Clinical Entity
Ondanks de farmacologische effecten van NRTI-remming van HIV-replicatie, veroorzaakte hoge dosis AZT toxiciteit voor het beenmerg (Richman et al. 1987) en invaliderende skeletspiermyopathie (Lewis en Dalakas 1995; Lewis et al. 1992). Lagere doses AZT, en gecombineerde antiretrovirale cocktails (zeer actieve antiretrovirale therapie of HAART), verminderden de prevalentie van een aantal van de bijwerkingen (Collier et al. 1990). ddI (didanosine), en in mindere mate ddC (zalcitibine), waren middelen met een geringere toxiciteit voor het beenmerg dan AZT, maar patiënten die met laatstgenoemde middelen werden behandeld, ervoeren pancreatitis en perifere neuropathie als prominente, soms dodelijke, bijwerkingen. DDC wordt tegenwoordig in de ontwikkelde wereld nog maar zelden gebruikt vanwege de ernstig beperkende bijwerkingen. Hartaandoeningen bij HIV/AIDS zijn een belangrijke klinische entiteit aangezien comorbiditeiten toenemen naarmate de overleving toeneemt (Lewis en Currie 2008).
Na de introductie van AZT als een antiretroviraal therapeutisch middel, wezen vroege studies erop dat AZT een dosis-afhankelijke skelet myopathie veroorzaakt door vermindering van mtDNA replicatie (Brinkman et al. 1998) en vermindering van energie voor contractie (Weissman et al. 1992). Specifieke ultrastructurele en histologische veranderingen zijn onder andere mitochondriale afwijkingen en rafelige, rode vezels. Soortgelijke veranderingen zijn ook ontdekt in het myocard van knaagdieren die AZT kregen toegediend (Lewis et al. 2000). Hartziekten werden toegeschreven aan AZT, maar de meeste rapporten waren anekdotisch. Hartziekten bij HIV/AIDS-patiënten ontwikkelen zich samen met de epidemie zelf (Longo-Mbenza et al. 1998; Patel et al. 2005; Pugliese et al. 2000). Onder de cardiovasculaire ziekten is een verband tussen CM, HIV/AIDS, en NRTI toxiciteit redelijk. Hartfalen zoals dat bij CM optreedt, is deels te wijten aan veranderde energetica, en het is rationeel om CM te vergelijken met een energie-arme motor (Neubauer 2007). Bovendien maakt hypertrofie van de linkerventrikel (LV) deel uit van het continuüm naar CM (Ahmad et al. 2005).
Clinisch werden NRTI’s betrokken bij de ontwikkeling van HIV-gerelateerde CM (d’Amati en Lewis 1994; Domanski et al. 1995; Frerichs et al. 2002; Herskowitz et al. 1992; Taanman et al. 1997; Tamamura et al. 2001). Eén studie toonde aan dat AZT de mtDNA-replicatie verminderde, op dosis-afhankelijke wijze mitochondriale skeletmyopathie veroorzaakte (Brinkman et al. 1998), en interfereerde met het mitochondriale oxidatieve metabolisme dat uiteindelijk resulteerde in een afname van de energie voor spiersamentrekking (Weissman et al. 1992). Specifieke ultrastructurele en histologische veranderingen zijn gedocumenteerd in studies bij mensen en dieren en omvatten mitochondriale afwijkingen en rafelige, rode vezels. Dergelijke veranderingen zijn ook gedocumenteerd in het myocard van een HIV-1 TG muis die met AZT werd behandeld (Lewis et al. 2000). Empirisch bewijs ondersteunt CM van AZT. Kleine aantallen HIV-positieve patiënten ontwikkelden LV disfunctie die verbeterde na het staken van NRTI therapie (Herskowitz et al. 1992). ddI blijkt toxisch, en mitochondriale toxiciteit van NRTIs wordt een probleem (Blanche et al. 2006; Domanski et al. 1995; Foster and Lyall 2008; Lipshultz et al. 2002; Olivero et al. 1997; Saitoh et al. 2007). De rol van mitochondriale toxiciteit van NRTI’s voor neonatale en zich ontwikkelende hart- en andere weefsels is in de loop der jaren zowel klinisch als wetenschappelijk onderzocht, maar de gegevens zijn tegenstrijdig. Over het algemeen zijn bijwerkingen van NRTI’s voor de ontwikkeling van het foetale hart experimenteel gedocumenteerd (Bialkowska et al. 2000; Chan et al. 2006; Divi et al. 2007; Gerschenson et al. 2004; Poirier et al. 2003, 2004; Shiramizu et al. 2003).
Zoals eerder vermeld, is de pathogenese van CM bij HIV/AIDS-patiënten onvolledig begrepen; verschillende factoren kunnen echter een rol spelen in dit proces (Lewis et al. 2000). Deze factoren omvatten HIV-1 en de bijbehorende immunologische gebeurtenissen, antiretrovirale therapeutica, en comorbiditeit als gevolg van levensstijl, co-infectie, of andere processen. De precieze rol van AZT (of welke andere NRTI dan ook) in de pathogenese van CM bij HIV/AIDS is nog onvolledig begrepen. Niettemin zijn klinische NRTI-mitochondriale toxiciteit en CM gedocumenteerd bij het verwante pyrimidine NRTI, FIAU (Institute of Medicine 1995; Lewis et al. 1994a,b; McKenzie et al. 1995), en een purine (FDDA; 2′-fluoro-2′,3′-dideoxyadenosine) zou een salvage NRTI worden (Comereski et al. 1993; Ruxrungtham et al. 1996), maar klinische proeven werden gestaakt vanwege mitochondriale bijwerkingen. Bij gebruik in een klinische proef traden desastreuze resultaten op met lever-, nier- en hartfalen, en overlijden. Wij stelden vast dat de Ki van FIAU-TP concurrerend was met gezuiverd DNA pol-γ (Lewis et al. 1996), en dat toediening van FIAU aan Marmota monax (Oostelijke bosmarmot) het mtDNA verminderde en orgaanstoornissen en intracytoplasmatische lipidedruppelophoping veroorzaakte (Lewis et al. 1997; Tennant et al. 1998).
Clinisch bewijs ondersteunt CM van AZT. Kleine aantallen HIV-positieve patiënten hebben hartdysfunctie ontwikkeld met NRTI’s, die verbeterde na het staken van NRTI’s (Herskowitz et al. 1992). Een homozygote R964C-mutatie bij een HIV/AIDS-patiënt die met NRTI’s werd behandeld, hield rechtstreeks verband met melkzuurose en verminderde DNA pol-γ activiteit (Lewis et al. 2007; Yamanaka et al. 2007). De rol van AZT mitochondriale toxiciteit in CM bij kinderen behandeld met NRTIs krijgt experimenteel en klinisch aandacht (Domanski et al. 1995; Foster en Lyall 2007; Lipshultz et al. 2002; Olivero et al. 1997), waar ddI toxisch blijkt (Saitoh et al. 2007), en mitochondriale toxiciteit van NRTIs een probleem aan het worden is (Blanche et al. 2006; Lopriore et al. 2007). Op therapeutische basis lijkt het redelijk om de AZT-therapie gedurende 1 maand te staken bij patiënten die tijdens de toediening van het geneesmiddel een hartstoornis ontwikkelen.
Zoals hierboven al is opgemerkt, kunnen nieuwere NRTI’s zich nu bij de lijst van mogelijk cardiotoxische geneesmiddelen voegen. Abacavir (ABC; (1S,cis)-4–2-cyclopentene-1-methanolsulfaat) wordt in verband gebracht met myocardinfarcten en CHF (D: A: D. Study Group et al. 2008; Murphy and Costagliola 2008). Een verband tussen ABC-behandeling, myocardinfarct en CHF werd al in de Ziagen® New Drug Application (NDA 20-977 en 20-978) gelegd (Ziagen 2000), en het verband werd benadrukt in een WHO-rapport over bijwerkingen van geneesmiddelen in (Sanz 2005). Als meer klinische gegevens wijzen op ABC cardiotoxiciteit, moeten het mechanisme en de natuurlijke geschiedenis nog worden opgehelderd.