Discussie
SMA type I is een veel voorkomende, fatale, autosomaal recessieve aandoening van de kinderleeftijd met een geschatte incidentie van 1/10.000 geboortes en een dragerschapsfrequentie van 1/50 individuen11). In de afgelopen 10 jaar is grote vooruitgang geboekt in ons begrip van SMA, met de identificatie van het SMN-gen, de ontwikkeling van diermodellen, en een beter begrip van de functie van het SMN-eiwit12). Bovendien is dankzij intensieve ondersteunende zorg zoals mechanische beademing en kunstmatige voeding de overleving van patiënten met SMA type I de laatste jaren aanzienlijk toegenomen12). Daarom is het begrijpen van de natuurlijke geschiedenis en het schatten van de overlevingskansen van SMA type I patiënten niet alleen belangrijk voor het verstrekken van informatie over prognoses aan ouders, maar ook voor het vergelijken van de resultaten van toekomstige studies die de mate van bijdrage van nieuwe therapeutische modaliteiten aan de verbetering van de overleving evalueren.
Volgens de studies die tot het begin van de jaren negentig werden gerapporteerd, lag de gemiddelde leeftijd bij overlijden van SMA type I patiënten tussen 8,8 en 10 maanden, maar van sommige patiënten werd gemeld dat ze tot 10 jaar oud waren geworden13-15). Vanaf het begin van de jaren negentig wordt voor patiënten met SMA type I op grotere schaal gebruik gemaakt van niet-invasieve longondersteuning en voeding via een gastrostomiebuis12). In een Duitse studie uit 1995 was de overlevingskans op de leeftijd van 2 jaar 32%, op de leeftijd van 4 jaar 18% en op de leeftijd van 10 jaar 8%16). Bij bestudering van de resultaten van studies die na de jaren 2000 werden gerapporteerd, bleek de gemiddelde leeftijd bij overlijden echter te zijn gestegen van 10,4 maanden tot 4 jaar17, 18), en er werd gemeld dat sommige patiënten tot 24 jaar oud werden9). In een in 2004 gerapporteerde studie in Hong Kong was de overlevingskans op de leeftijd van 2 jaar 40%, op de leeftijd van 4 jaar 30% en op de leeftijd van 10 jaar 30%5). Bovendien werd in een studie uitgevoerd bij 143 patiënten met SMA type I, gerapporteerd in 2007, gemeld dat de overlevingskans groter was bij patiënten geboren in 1995 en daarna in vergelijking met patiënten van vóór 199512). In onze studie was de overlevingskans op de leeftijd van 24 maanden 76,0%, wat veel hoger is dan die van eerdere rapporten die hierboven zijn beschreven – d.w.z. 32%16) en 40%5). De gemiddelde overlevingstijd berekend met de Kaplan-Meier methode was 22,8±2,0 maanden, maar er kan enige moeilijkheid zijn bij het generaliseren van deze gegevens vanwege de statistische beperking als gevolg van te weinig waargenomen sterfgevallen op het moment van censurering; dat wil zeggen, slechts 4 patiënten maakten de gebeurtenis (overlijden) mee.
In het algemeen wordt verondersteld dat de verbetering van de overleving vooral het gevolg is van de veranderingen in de ondersteunende behandeling voor SMA patiënten5, 12, 19). Uit een in 2007 gerapporteerde studie bleek dat beademingsondersteuning van meer dan 16 uur per dag, het gebruik van mechanische insufflatie-apparatuur en het toedienen van voeding via gastrostomie onafhankelijk van elkaar effect hadden op de overleving12). Niettemin, in een studie uitgevoerd bij 34 SMA type I patiënten in Nederland gerapporteerd in 2008, was de mediane leeftijd bij overlijden 176 dagen en met betrekking tot de overleving werd geen duidelijke verbetering aangetoond, hetgeen werd beschouwd als de weerspiegeling van het verschil in de houding ten opzichte van medische behandelingen voor SMA type I patiënten1). In onze studie was het geboortegewicht de enige factor die een statistisch significant verschil vertoonde tussen de patiënten die voor 24 maanden overleden en de patiënten die 24 maanden of langer overleefden. Door de beperking van deze studie, kunnen we niet stellen dat een lager geboortegewicht geassocieerd is met een slechte prognose zoals eerder overlijden. Een speciale aandacht kan echter worden gegeven aan het feit dat twee van de drie zuigelingen van de ED-groep klein waren voor de zwangerschapsduur, terwijl geen van de LS-groep dat was. De toepassing van ademhalingsondersteuning en kunstmatige voeding was niet significant verschillend tussen de twee groepen. Dit kan te wijten zijn aan een klein aantal patiënten in de analyse. Bovendien heeft onze studie methodologische beperkingen omdat we de patiëntengroep niet konden vergelijken met de controlegroep die behandeling weigerde of die behandeld werd voordat de proactieve behandeling werd ontwikkeld. Een ander punt van overweging is of de implementatie van ondersteunende zorg een profylactische maatregel was of een reddingsactie. Aangezien onze studie een retrospectieve analyse is, is het onmogelijk om tussen de twee te differentiëren.
In SMA type I patiënten, is de bekende prognostische factor het aantal SMN 2 kopieën, en het is aangetoond dat hoe meer SMN2 kopieën, hoe milder de ziekte is20-22). Bovendien is gerapporteerd dat de ernst van de ziekte van SMA kan worden voorspeld door de combinatie van het aantal SMN2 kopieën en de deletie van NAIP23). SMN1 en SMN2 vertonen 99% homologie met een verschil van slechts 5 nucleotiden24). SMN1 produceert volledige SMN transcripten en stabiele SMN eiwitten, SMN2 daarentegen produceert het transcript zonder exon 7 en afgeknotte instabiele SMN eiwitten25, 26). Desondanks produceert ongeveer 10% van de SMN2 kopieën volledige transcripten, en dus is de toename van het aantal SMN2 kopieën gunstig voor SMA patiënten, en dus heeft het effect op de ernst van SMA22, 27). In onze studie werd het aantal SMN2 kopieën bij de patiënten niet onderzocht, zodat het verband tussen het aantal SMN2 kopieën en de overleving niet kon worden beoordeeld. Bovendien werd in onze studie bij 3 patiënten de homozygote deletie van SMN1 niet aangetoond in genetische tests, maar werd de diagnose gesteld door middel van spierbiopsie. Gebaseerd op het resultaat van een eerdere grote studie uitgevoerd bij 525 typische SMA patiënten dat de homozygote afwezigheid van SMN1 werd geïdentificeerd in 92%, puntmutaties in 3,4%, en geen mutatie in 4,6%1), is het mogelijk dat de patiënten een puntmutatie hadden, hoewel zeldzaam, of een ziekte ontwikkelden in een ander gen dat niet gekoppeld is aan chromosoom 5q13. In gevallen van puntmutatie is ten minste één SMN1 op één chromosoom verwijderd, en om de aanwezigheid van een puntmutatie vast te stellen kan een kwantitatieve test die het aantal SMN1-kopieën kan bepalen dus van nut zijn1, 22). In onze studie vertoonden 2 van de 14 patiënten een NAIP deletie, maar we kunnen niet met zekerheid zeggen of er een zeker verband is met de ernst van de ziekte en dit resultaat was misschien te wijten aan het beperkte aantal patiënten.
Tot op heden is er geen curatieve behandeling voor SMA bekend. Het is een ziekte die alleen palliatieve behandelingen kan worden gegeven. Onze studie heeft beperkingen dat slechts een klein aantal patiënten betrokken was bij de retrospectieve analyses, en dat alleen sterfte- en overlevingskansen in aanmerking werden genomen zonder gedetailleerde analyse van de kwaliteit van leven van patiënten, zoals continue beademing en spierkracht. Dergelijke studies over de overleving zijn echter nuttig om basisinformatie te verstrekken voor toekomstige evaluatie van nieuwe behandelingen.