Twee manieren van glucosetransport zijn bekend: faciliterend en secundair actief transport. Faciliterend transport komt voor in vrijwel alle celtypen en wordt aangedreven door de concentratiegradiënt over de celmembranen. Deze vorm van glucosetransport wordt voornamelijk bemiddeld door leden van de GLUT-transporterfamilie. Secundair actief transport vindt plaats in de darm en de niertubuli (voornamelijk de proximale tubuli) en wordt bemiddeld door leden van de SGLT-transporterfamilie. GLUT’s worden gecodeerd door de SLC2-genen, en de SGLT’s door de SLC5-genen.
Reabsorptie van glucose vindt voornamelijk plaats op het borstelgrensmembraan van het convolueerde segment van de proximale tubulus. Glucose komt aan de luminale zijde van de proximale tubulaire cellen binnen via een actief, door dragers gemedieerd transportproces waarvoor energie nodig is die wordt geleverd door de natriumgradiënt tussen het intra- en extracellulaire compartiment, die wordt opgewekt door natrium-kalium ATPase. Glucose komt de cel binnen samen met natrium, en natrium verlaat de cel aan de basolaterale zijde van de cel, hetgeen natriumonafhankelijk is en een faciliterend transport is dat geen energie vereist.
Er zijn twee verschillende families van glucosetransporters die tot expressie komen in de proximale tubulus:
(i) De apicale transporters zijn SGLT-1 (type 1) en SGLT-2. Deze transporters vereisen energie en zijn natriumtransporterend. Deze transporters hebben energie nodig en zijn natriumafhankelijk.
(ii) De glucosetransporters die in het basolaterale domein tot expressie komen, zijn GULT-1 en GLUT-2, die geen energie, natrium of enig ander ion nodig hebben.
In de eerste proximale tubulus (S1 genoemd) komen alleen SGLT-2 en GLUT-2 tot expressie, terwijl SGLT-1 en GLUT-1 in het distale medullaire deel van de proximale tubulus (S3 genoemd) tot expressie komen. De affiniteit van SGLT-2 is lager dan die van SGLT-1. SGLT2 is een glucosetransporter met lage affiniteit en hoge capaciteit. Het transporteert slechts één glucosemolecule, terwijl SGLT1 een glucosetransporter met hoge affiniteit en lage capaciteit is en twee glucosemoleculen transporteert. Deze transporters binden in eerste instantie natrium, alvorens glucose te binden, en de elektrochemische natriumgradiënt die door de Na+/K+-ATPase wordt opgewekt, is de drijvende kracht achter de activiteit van de symporter. Onder normale omstandigheden varieert de expressie van deze transporters niet en is de capaciteit van de nieren om glucose te reabsorberen dus constant. Ook zijn er geen hormonen die van invloed zijn op deze transporters.
SGLT1 en SGLT2 zijn leden van de SLC5A-genfamilie (ook bekend als de natriumsubstraatsymporter-genfamilie). Twaalf daarvan zijn geïdentificeerd in het menselijk genoom, dat meer dan 230 leden telt; verscheidene daarvan (waaronder SGLT1 en SGLT2) zijn geassocieerd met natriumglucosetransport. SGLT-leden zijn multifunctionele membraan-gebonden eiwitten. Behalve bij glucose zijn zij ook betrokken bij het natriumgekoppelde transport van andere suikers, monocarboxylaten, aminozuren, vitaminen, ionen en osmolyten. Zij vertonen ook natrium uniporter activiteit, kanalen voor ureum en water, glucose sensing, en tumor onderdrukking.
Naast het veroorzaken van glycosurie, beïnvloedt een defect in de glucose reabsorptie ook de absorptie van water en ionen. Een afname van de glucose reabsorptie gaat gepaard met een verlies van ongeveer 70% van het water dat bij de glomerulus wordt gefilterd. Aangezien de calciumreabsorptie in de proximale tubulus volgt op de waterreabsorptie, gaat glycosurie in het algemeen gepaard met een verhoogde calciumexcretie.
SGLT2 levert de grootste bijdrage aan de renale glucose-reabsorptie. SGLT2 is een natrium/glucose cotransporter met lage affiniteit die verantwoordelijk is voor het grootste deel van de tubulaire reabsorptie van gefiltreerde glucose. Het is verantwoordelijk voor 80-90% van de renale glucose reabsorptie. Het SGLT2-gen codeert voor een natrium/glucose cotransporter-eiwit dat 672 aminozuurresiduen bevat. Het komt bijna uitsluitend tot expressie in de luminale borstelrand van de vroege proximale tubulus (S1 genoemd) van de niercortex en in veel mindere mate in andere organen zoals de lever, de hersenen, de schildklier, de spieren en het hart. Het heeft een homologie van 59% met SGLT-1 en heeft 14 vermoedelijke transmembraandomeinen. Het is gelokaliseerd op chromosoom 6.
SGLT1 is een eiwit dat 664 aminozuurresiduen bevat en een hoog aminozuur cotransporter eiwit is dat sterk tot expressie komt in de dunne darm en, tot op zekere hoogte, in de nier, nabij de medullaire proximale tubulus (S3 genoemd). Het heeft een molecuulgewicht van ongeveer 73 kDa en 13 transmembraandomeinen. Het is verantwoordelijk voor de reabsorptie van het grootste deel van de resterende glucose. Ondanks de homologie tussen de twee komt slechts één mutatie voor: Arg137His. Het menselijke intestinale SGLT1 is gelokaliseerd op chromosoom 22.
Verschillende andere co-transporters in deze familie zijn SGLT4, SGLT5, SGLT6, en SMIT1 die in verschillende weefsels tot expressie komen, waaronder de nieren. SGLT3 is een glucose-gated ionkanaal dat tot expressie komt in cholinerge neuronen en de neuromusculaire junctie en dat mogelijk een rol speelt bij darmmotiliteit als gevolg van diëten.
De facilitatieve glucosetransporters hebben de isovormen GLUT 1-5. GLUT2 is voornamelijk geassocieerd met glucosetransport in het convolueerde deel van de proximale tubulus. In segmenten met hoge reabsorptiesnelheden (S1 en S2 segmenten), heeft de drager een hoge capaciteit, lage affiniteit. Bij de geboorte is ook een hoge-affiniteit-route met lage capaciteit aanwezig om de verminderde activiteit van de hoge-capaciteit-route met lage affiniteit te compenseren.
Glucose reabsorptie is leeftijdsafhankelijk. Bij premature kinderen die met een zwangerschapsduur van minder dan 30 weken zijn geboren, komt glucosurie vrij vaak voor, omdat de gefilterde hoeveelheid glucose die aan de nier wordt toegediend, vaak te hoog is voor het onvolgroeide nefron om deze aan te kunnen. Glucosurie treedt gewoonlijk op wanneer het plasmaglucosegehalte meer dan 300 mg/dL bedraagt, maar er kan enige glucose in de urine worden waargenomen bij plasmaglucosegehalten van slechts 150 mg/dL omdat de glucoseverwerkingscapaciteit van individuele nefronen sterk varieert. Deze variabiliteit is het gevolg van verschillen in de lengte van de proximale tubulus en verschillen in glomerulaire grootte en locatie. Het grootste deel van de glucose wordt in het S1-segment geabsorbeerd door de SGLT2-transporter met hoge capaciteit, terwijl de resterende glucose die in het S3-segment terechtkomt, wordt geabsorbeerd door de SGLT1-transporter met hoge affiniteit; samen beperken zij het glucoseverlies in de urine tot een minimum.
Tubulair maximum voor glucose (Tm glucose, mg/min/1,73 m2) gecorrigeerd voor de glomerulaire filtratiesnelheid (GFR) varieert als functie van de leeftijd. Tm glucose/GFR (mg/mL) ziet er als volgt uit:
-
Infants – 0.9-2.94 mg/mL
-
Children – 1.82-2.94 mg/mL
-
Volwassenen – 2,31-2,70 mg/mL
De Tm glucose voor kinderen uitgedrukt in mg/min/1.73 m2 is als volgt:
-
Premature zuigelingen – 25-190 mg/min/1,73 m2
-
Termature zuigelingen – 36-288 mg/min/1,73 m2
-
Termature zuigelingen – 36-288 mg/min/1.73 m2
-
Kinderen – 254-401 mg/min/1,73 m2
Tot op heden zijn alleen functieverliesmutaties in renale glucosetransporters geïdentificeerd. Patiënten met FRG kunnen worden gekarakteriseerd aan de hand van de hoeveelheid glucose die wordt uitgescheiden in een 24-uurs urineverzameling, genormaliseerd naar lichaamsoppervlak: milde renale glucosurie bij < 10 g/1,73 m2 per dag en ernstige renale glucosurie bij ≥10 g/1,73 m2 per dag.
Familial renal glycosuria (FRG) is een zeldzame niertubulaire aandoening die wordt veroorzaakt door mutaties in het SLCA2-gen (FRG, McKusick 233100). Dit gen is gekarteerd op chromosoom 16p11.2. De eerste melding van een dergelijke genmutatie dateert van 2000. De wijze van overerving die het best past bij FRG is gesuggereerd als co-dominantie met onvolledige penetrantie. Veel heterozygote personen vertonen milde glycosurie (< 0,1 g/1,73 m2/24 h), anderen hebben variërende gradaties van glycosurie in afwezigheid van hyperglycemie. Homozygote of samengestelde heterozygote individuen hebben gewoonlijk ernstige renale glycosurie van meer dan 100 g/1,73 m2/24 h. Sommige mutaties behouden een capaciteit van 80% voor glucosetransport, terwijl andere de expressie van het eiwit volledig opheffen.
Niet alle individuen met vergelijkbare of identieke mutaties hebben echter dezelfde mate van verhoogde glucose-excretie, wat wijst op een rol van niet-genetische factoren of andere genen die een rol kunnen spelen bij het glucosetransport. Ook andere SGLT’s waarvan bekend is dat ze in de nier tot expressie komen en waarvan de functies nog niet zijn opgehelderd, zijn kandidaten voor gemuteerde genen in FRG. De rol van andere kandidaat-genen wordt ook ondersteund door de vondst van ten minste 3 patiënten met FRG bij wie sequencing van de volledige coderende regio van SLC5A2 geen mutaties aantoonde.