Eén van de vragen die mij het vaakst gesteld wordt, door mensen buiten de geneesmiddelen industrie, is of generieke medicijnen echt hetzelfde zijn als de originele merk medicijnen. Mijn antwoord is altijd hetzelfde geweest: ja, dat zijn ze. En dat is nog steeds mijn antwoord, maar ik moet het wel een beetje aanpassen, want we zien nu een uitzondering. Update: er duiken meer uitzonderingen op in de commentaarsectie.
Helaas blijkt “op dit moment” in dit geval “in de afgelopen vijf jaar” te betekenen. Het probleem hier is bupropion (merknaam Wellbutrin), het bekende antidepressivum. Een generieke versie daarvan kwam in 2006 op de markt, en onderging de gebruikelijke FDA-beoordeling. Voor generische geneesmiddelen is de grote vraag bio-equivalentie: leveren ze hetzelfde ingrediënt op dezelfde manier als het oorspronkelijk goedgekeurde geneesmiddel en de formulering? Het agentschap eist dat aanvragen voor generieke geneesmiddelen dit aantonen voor hun eigen versie.
Voor bupropion/Wellbutrin wordt de zaak gecompliceerd door de twee goedgekeurde doses, 150mg en 300mg. De hogere dosis wordt in verband gebracht met een risico op aanvallen, waardoor de FDA een ontheffing heeft verleend voor het testen ervan – in plaats daarvan hebben ze de gegevens van 150 mg geëxtrapoleerd. En hier begonnen de rode vlaggen omhoog te gaan. Het agentschap begon bijna onmiddellijk rapporten te ontvangen over problemen met de 300mg generische dosis. In veel gevallen verdwenen deze problemen (gebrek aan werkzaamheid en/of verhoogde bijwerkingen) toen de patiënten terugkeerden naar de oorspronkelijke merkformulering. Die link toont ook de farmacokinetische gegevens die de twee 150mg doseringen (merk en generiek) vergelijken, die enkele verschillen bleken te hebben, vooral in de tijd die nodig was om de maximale concentratie te bereiken (het generieke middel kwam iets sneller op).
Op dat moment echter, zoals die link laat zien, besloot de FDA dat vanwege het gecompliceerde klinische beloop van depressie (en antidepressiva therapie) dat ze de gemelde problemen niet konden wijten aan een verschil tussen de twee 300mg producten. Een groot aantal patiënten nam elk van beide producten, en het aantal gemelde problemen had kunnen worden verklaard door de gebruikelijke variaties:
De FDA beschouwt de generieke vorm van bupropion XL 300 mg (Teva Pharmaceuticals) als bio-equivalent en therapeutisch gelijkwaardig aan (uitwisselbaar met) Wellbutrin XL 300 mg. Hoewel er kleine verschillen zijn in de farmacokinetische profielen van deze twee formuleringen, vallen ze niet buiten de vastgestelde grenzen voor gelijkwaardigheid en verschillen ze niet van andere bupropionproducten waarvan bekend is dat ze effectief zijn. Het terugkerende karakter van (zware) depressie biedt een wetenschappelijk redelijke verklaring voor de meldingen van een gebrek aan werkzaamheid na een overschakeling op een generiek product. De bijwerkingen (bv. hoofdpijn, maag-darmstoornissen, vermoeidheid en angst) die na een overschakeling werden gemeld, waren relatief gering in aantal en typisch voor de bijwerkingen die in de meeste klinische onderzoeken werden gemeld in de medicijn- en placebogroepen. .
Maar ze lijken hierover van gedachten te zijn veranderd. Het lijkt erop dat de meldingen bleven binnenkomen en het vaakst in verband werden gebracht met de generieke versie die door Teva op de markt werd gebracht (en door Impax Pharmaceuticals werd geproduceerd). De pagina van de FDA die ik hierboven heb geciteerd is niet gedateerd, maar lijkt uit eind 2007 of zo te komen. Het blijkt dat het agentschap toen Teva vroeg om die ontbrekende bio-equivalentiestudie uit te voeren met hun 300mg product. Zie V12 op deze pagina:
De FDA is in 2007 doorgegaan met het beoordelen van postmarketingrapporten. In november 2007 heeft de FDA, rekening houdend met berichten over een gebrek aan werkzaamheid, Impax/Teva verzocht een bio-equivalentieonderzoek uit te voeren waarbij Budeprion XL 300 mg rechtstreeks werd vergeleken met Wellbutrin XL 300 mg. Het onderzoeksprotocol voorzag in de inschrijving van patiënten die problemen meldden na overschakeling van Wellbutrin XL 300 mg op Budeprion XL 300 mg. Impax/Teva begon met het onderzoek, maar beëindigde het eind 2011, met de mededeling dat Impax/Teva ondanks pogingen om patiënten in te schrijven, niet in staat was om een significant aantal getroffen patiënten te werven.
Het agentschap bleef blijkbaar meldingen van problemen ontvangen, omdat het uiteindelijk besloot om een eigen onderzoek uit te voeren, wat een ongebruikelijke stap is. Dit onderzoek kwam op gang voordat Teva het officieel had opgegeven, wat de indruk wekt dat de FDA op dat moment niets nuttigs meer van hen verwachtte:
In 2010 besloot de FDA, vanwege het belang voor de volksgezondheid om bio-equivalentiegegevens te verkrijgen, een bio-equivalentieonderzoek te sponsoren waarin Budeprion XL 300 mg werd vergeleken met Wellbutrin XL 300 mg. Aan het door de FDA gesponsorde onderzoek namen 24 gezonde volwassen vrijwilligers deel en het onderzocht de snelheid en de mate van absorptie van de twee geneesmiddelen onder nuchtere omstandigheden. Uit dat onderzoek, waarvan de resultaten in augustus 2012 beschikbaar kwamen, bleek dat Budeprion XL 300 mg niet biologisch gelijkwaardig was aan Wellbutrin XL 300 mg.
Dit door de FDA gesponsorde onderzoek heeft geleid tot de recente beslissing om het Imapax/Teva-product van 300 mg van de markt te halen. Hun dosering van 150 mg is nog steeds goedgekeurd en lijkt niet in verband te zijn gebracht met meer meldingen van problemen (ondanks de kleine maar reële PK-verschillen die hierboven zijn genoemd). En het is ook vermeldenswaard dat er vier andere generieke 300mg bupropion/Wellbutrin producten op de markt zijn, die geen problemen lijken te hebben veroorzaakt.
Over hoe groot verschil hebben we het hier? Er zijn verschillende metingen die worden gebruikt om de bloedspiegel van een medicijn te meten. Je hebt Cmax, de maximale concentratie die wordt gezien bij een bepaalde dosering, en er is ook Tmax, het tijdstip waarop die maximale concentratie optreedt. En als je de bloedspiegels uitzet tegen de tijd, krijg je ook AUC (oppervlakte onder de curve), wat een maat is voor de totale blootstelling die een bepaalde dosis oplevert. Er zijn heel wat manieren waarop deze metingen kunnen gebeuren: een geneesmiddel dat zeer snel wordt geabsorbeerd zal bijvoorbeeld een vroege Tmax en een grote Cmax hebben, maar die concentratie kan ook snel weer dalen, wat kan leiden tot een lagere AUC dan een formulering van hetzelfde geneesmiddel (bij dezelfde nominale dosis) die langzamer en gespreid over een langere tijdsperiode wordt opgenomen. Om het nog leuker te maken: de werkzaamheid van sommige geneesmiddelen wordt meer bepaald door hoe hoog hun Cmax-waarden kunnen worden, terwijl die van andere meer bepaald wordt door hoe groot de AUC’s zijn. En in het geval van bupropion/Wellbutrin is er een extra complicatie: een deel van de werkzaamheid van het geneesmiddel is te danken aan een metaboliet, een andere verbinding die na de dosering in de lever wordt aangemaakt, en dergelijke metabolieten hebben ook hun eigen PK-profiel.
Dus in dit geval blijkt dat de AUC net aan de lage kant was. De FDA wil dat het statistische 90%-betrouwbaarheidsinterval ligt tussen 80 en 125% ten opzichte van het oorspronkelijke geneesmiddel, en in dit geval was de 90% CI 77-96%. De Cmax was zeker ook lager – 90% CI was 65-87% van het merkproduct. En hoewel het agentschap geen cijfers geeft voor de metaboliet, zeggen ze ook dat die de normen ook niet haalde. Er zijn medicijnen, het moet gezegd worden, die nog steeds effectief zouden zijn bij deze niveaus, maar Wellbutrin is duidelijk niet een van hen.
Mijn eigen mening is dat de FDA bereid was om de bijwerkingen te beschouwen als gewoon de gebruikelijke lawaaierige klinische situatie met een antidepressivum totdat de andere generieken werden goedgekeurd, op welk moment het duidelijk werd dat de problemen zich concentreerden rond het Impax/Teva product. De FDA gaat hier in op de vraag “Waarom zijn we hier niet eerder achter gekomen?”:
Q17. Waren de beslissingen van de FDA met betrekking tot de goedkeuring en het voortdurende toezicht op Budeprion XL 300 mg achteraf gezien adequaat?
A17. Een minder voorzichtige aanpak bij het bestuderen van de bio-equivalentie van Budeprion XL 300 mg had de gegevens eerder aan het licht kunnen brengen. Het door de FDA gesponsorde onderzoek is slechts enkele weken geleden voltooid, wat een zeer korte tijd is voor gegevens van een klinisch experiment om aan het publiek bekend te worden gemaakt.
Bupropion wordt in verband gebracht met een risico op epileptische aanvallen, wat de basis was voor de voorzichtige aanpak van het Bureau met betrekking tot de vroege bio-equivalentiestudies van Budeprion XL, waarin gegevens werden geëxtrapoleerd van Budeprion XL 150 mg bij patiënten naar de verwachte gevolgen van blootstelling aan Budeprion 300 mg. Achteraf gezien is het duidelijk dat deze extrapolatie niet de juiste conclusie heeft opgeleverd ten aanzien van de bio-equivalentie van Budeprion XL 300 mg. De FDA heeft tegenwoordig ook veel meer kennis over het risico van bupropion bevattende geneesmiddelen dat gepaard gaat met aanvallen. De proefopzet van de door de sponsor geïnitieerde studie van 2007 had succesvol kunnen zijn, als deze was vervangen door de proefopzet die is gebruikt in de recente, door de FDA gesponsorde studie.
Natuurlijk was de proefopzet in de door de sponsor geïnitieerde studie van 2007 de proefopzet die door de FDA was gevraagd. Maar Teva lijkt van haar kant ook geen schot in de roos te hebben gegeven bij de werving en afronding van dat onderzoek. Het is echter heel goed mogelijk dat ze niet genoeg patiënten konden vinden die problemen hadden gehad met de overschakeling op generieke geneesmiddelen en ook bereid waren om terug te gaan en dat opnieuw te ervaren in het belang van de wetenschap. Over het geheel genomen denk ik dat de FDA hier meer schuld heeft aan het feit dat ze de dingen zo lang hebben laten doorgaan, maar er is genoeg schuld om rond te gaan.
Toch vind ik dit bericht in Forbes vol onnodige hyperventilatie. Je zou niet weten, als je het leest, dat de FDA in eerste instantie afgezien van de eis voor 300 mg testen in dit geval vanwege het risico op aanvallen. Er staat een zin in over hoe het agentschap patiënten tot proefkonijnen maakt door niet op de hogere dosis te testen, maar je had dezelfde discussiepunten kunnen scoren na een onderzoek op 300 mg dat schade toebracht aan de patiënten, waar het op dat moment op leek dat dit zou gebeuren. U zou ook niet weten dat de andere generieke 300mg formuleringen ook niet geassocieerd lijken te zijn met meer meldingen van bijwerkingen.
En dat bericht maakt veel ophef over de manier waarop deze bio-equivalentie testen worden overgelaten aan de fabrikanten. Dat zijn ze: maar als je dat wilt veranderen, zul je (1) de FDA op een veel hoger niveau moeten financieren, en (2) langer moeten wachten tot er generieke wissels plaatsvinden. De fabrikanten van generieke geneesmiddelen zullen deze tests op het eerst mogelijke moment uitvoeren, omdat ze op de markt willen komen. De FDA zal ze uitvoeren wanneer zij eraan toe is; zij hebben helemaal niet dezelfde stimulansen. In feite schommelen hun motieven tussen “Niet goedkeuren – er kunnen problemen ontstaan” en “Zeker goedkeuren – we lopen misschien voordelen mis”. In dit geval denk ik dat de FDA haar laatste redmiddel eerder en krachtiger had moeten aanwenden. Maar dat is voor mij makkelijk te zeggen, als ik hier zit. Ik hoef de massa lawaaierige meldingen van ongewenste voorvallen niet te zien die dag na dag over de brug komen. Als het agentschap onmiddellijk en krachtig zou optreden, zouden er helemaal geen medicijnen meer op de markt zijn. Er is een middenweg, maar die is moeilijk te vinden.