Type 1 Segmental Darier Disease: Case Report and Discussion of the Treatment Options

Abstract

De ziekte van Darier is een zeldzame vorm van autosomaal dominante genodermatose, en wordt veroorzaakt door een mutatie in het gen dat codeert voor de endoplasmatisch reticulum membraan calciumpomp Ca2+-ATPase type 2, wat leidt tot gecompromitteerde intercellulaire adhesie. Bovendien wordt deze aandoening gekenmerkt door meervoudige keratotische vettige papels met een seborrheïsche verdeling en verergert zij door blootstelling aan hitte en zon, zweten en wrijving. Soms gaat het gepaard met afwijkingen aan de nagels en kan de mucosa betrokken zijn. De unilaterale segmentale ziekte van Darier is een zeldzame variant die wordt gekenmerkt door eenzijdige erythemateuze keratotische papels die niet geassocieerd zijn met andere aandoeningen. Hier melden wij een geval van de ziekte van Darier type 1. Verder worden de belangrijkste kenmerken en behandelingsmogelijkheden besproken.

© 2020 De auteur(s). Gepubliceerd door S. Karger AG, Basel

Inleiding

De ziekte van Darier, ook wel de ziekte van Darier-White of folliculaire keratose genoemd, werd voor het eerst onafhankelijk van elkaar beschreven door Darier en White in 1889 . Het is een zeldzame autosomaal dominante aandoening met een prevalentie van ongeveer 1:30.000-1:100.000 . De 10-jaar incidentie van nieuwe gevallen is ongeveer 4 miljoen . Bovendien treft de aandoening mannelijke en vrouwelijke personen in gelijke mate. De symptomen van de ziekte van Darier treden gewoonlijk op tijdens de eerste twee decennia van het leven, met een piek in de puberteit.

De klinische kenmerken van de aandoening omvatten meerdere keratotische papels, die kunnen samenklonteren tot plaques, voornamelijk in de seborrheïsche gebieden van de romp, de hoofdhuid (met name de randen), het voorhoofd en de buigingen.

Bijna 10% van de patiënten met de ziekte van Darier presenteert zich met verschillende gelokaliseerde laesies, zoals unilateraal, lineair, segmentaal, en zosteriform . De ziekte van Darier wordt ingedeeld in twee fenotypen, namelijk type 1, dat wordt veroorzaakt door een postzygotische mutatie in het ATP2A2-gen tijdens de embryogenese, die leidt tot een mozaïekpatroon van huidbetrokkenheid, en type 2, dat optreedt bij patiënten met gegeneraliseerde ziekte van Darier met aanvullende postzygotische mutatie in de andere allelen van ATP2A2 . Hier rapporteren we een zeldzaam geval van klinisch en histopathologisch bevestigde type 1 segmentale ziekte van Darier.

Case Report

Een 35-jarige vrouw die zich de afgelopen 5 jaar presenteerde met meerdere jeukende huidlaesies op de linkerborst, kwam naar de poliklinische afdeling dermatologie van onze instelling. Haar symptomen verergerden meestal bij blootstelling aan hoge omgevingstemperaturen. Zo verergerden de laesies tijdens de zomer met een risico op regressie tijdens de andere seizoenen. Het aantal laesies nam toe met de tijd, en ze breidden zich uit naar de linker axilla. De patiënte had echter geen familielid met soortgelijke laesies.

Bij plaatselijk huidonderzoek werd een groep normochrome en bruinachtige keratotische papels, met lineaire dispositie, op de linkerborst waargenomen, die zich uitbreidden tot de linker oksel (Fig. 1a-c). Er werden echter geen andere abnormaliteiten waargenomen. Het onderzoek van de hoofdhuid, de nagels en de slijmvliezen toonde geen afwijkingen. De algemene lichamelijke en systemische onderzoeken waren niet opmerkelijk. Alle routine-onderzoeksbevindingen en laboratoriumparameters lagen binnen de normale waarden.

Er werd een punchbiopsie uitgevoerd op de laesie op de linkerborst, en het monster werd onderworpen aan histopathologisch onderzoek, dat hyperkeratose, acanthose, opvallende suprabasale acantholyse, en dyskeratose (basofiele cellen met grote kernen en paranucleaire halo evenals dyskeratotische cellen, met inbegrip van korrels en corps ronds) onthulde (Fig. 2a, b).

De patiënte werd gediagnosticeerd met de ziekte van Darier type 1 in segmenten op basis van de klinische presentatie en de resultaten van het histopathologisch onderzoek. Bovendien werd zij geïnstrueerd om wrijving te voorkomen, en behandeling met tretinoïnecrème 0,01% eenmaal per dag voor het slapen gaan en hydrocortisoncrème 1% eenmaal per dag gedurende 2 dagen per week resulteerde in een significante klinische opruiming van de laesies binnen 1 maand (Fig. 3a, b). De patiënte werd gedurende 2 jaar gevolgd op de polikliniek dermatologie, en er werd geen recidief waargenomen.

Discussie

De ziekte van Darier is een autosomaal dominante aandoening die wordt gekenmerkt door een symmetrische eruptie van keratotische roodbruine korstpapels en -plaques met een seborrheïsche verspreiding, voornamelijk in de romp. Bovendien zijn bij sommige individuen de intertrigineuze gebieden in lichte mate betrokken. Karakteristieke nagelveranderingen, waaronder witte en rode longitudinale banden, longitudinale nagelruggen, en V-vormige inkeping aan de vrije rand van de nagel (een pathognomonische bevinding van de ziekte van Darier), kunnen belangrijke diagnostische informatie verschaffen. Andere kenmerken van de ziekte van Darier zijn palmoplantaire putjes en witachtige papels op het mondslijmvlies met een centrale depressie (op een kei lijkend). Bij ongeveer 70% van de patiënten verschijnen de eerste laesies van de ziekte van Darier gewoonlijk op een leeftijd tussen 6 en 20 jaar en bereiken zij een hoogtepunt in de puberteit. In dit geval echter, kreeg de patiënt de eerste symptomen op de leeftijd van 30 jaar. De ziekte van Darier wordt veroorzaakt door mutaties in het ATP2A2-gen op chromosoom 12, waardoor het endoplasmatisch reticulum Ca2+ ATPase (SERCA2), dat een essentiële rol speelt in de intracellulaire signaaltransductie van calcium, disfunctioneert. Deze mutaties leiden tot afwijkingen in de calcium ATPase pomp, met als gevolg voortijdige keratinisatie en acantholyse door het verlies van cel-tot-cel adhesie.

De ziekte van Darier werd voor het eerst beschreven door Darier en White in 1889. De gelokaliseerde vorm van de ziekte van Darier werd voor het eerst gerapporteerd door Kreibich in 1906. Er werd echter aangenomen dat deze werd veroorzaakt door een postzygote somatische mutatie in het ATP2A2-gen. Deze variant wordt vaak gekenmerkt door de afwezigheid van een familiegeschiedenis en andere kenmerken die in verband worden gebracht met de typische ziekte van Darier. Vergelijkbaar met gevallen in de literatuur, presenteerde onze patiënte met type 1 segmentale ziekte van Darier zich met huidlaesies beperkt tot een specifiek gebied, en haar familieleden hadden geen vergelijkbare symptomen.

De uitlokkende factoren van de ziekte van Darier zijn blootstelling aan de zon, hitte, zweten, wrijving, of infectie . Onze patiënte had verergerende factoren vergelijkbaar met die gepresenteerd in de literatuur. Het gebruik van lithiumcarbonaat en calciumkanaalblokkers is ook een factor die een opflakkering van de ziekte van Darier kan veroorzaken. Deze aandoening gaat vaak gepaard met neuropsychiatrische afwijkingen, zoals epilepsie, stemmingsstoornissen, psychose, en verstandelijke beperking . Onlangs, in 2019, voerden Cederlöf et al. een cohortstudie op bevolkingsniveau uit om de associatie tussen de ziekte van Darier en diabetes mellitus type 1 te beoordelen, en uit deze studie bleek dat patiënten met de ziekte van Darier een bijna twee keer zo groot risico op diabetes type 1 hadden in vergelijking met de algemene bevolking . De segmentale vorm van de ziekte van Darier wordt echter gewoonlijk niet geassocieerd met systemische aandoeningen zoals in ons geval.

Alle types van de ziekte van Darier hebben vergelijkbare histopathologische kenmerken. Segmentale en gegeneraliseerde Darier-ziekten zijn histologisch niet te onderscheiden; beide aandoeningen worden gekenmerkt door papillomateuze epidermale hyperplasie met een combinatie van focale epidermale acantholyse en dyskeratose. De acantholyse is vaker suprabasaal, en er worden twee verschillende soorten dyskeratotische cellen waargenomen, namelijk corps ronds en grains. Corps ronds zijn grote, ronde acantholytische keratinocyten met donkere kernen, omgeven door een helderroze rand van gecondenseerd keratine, en zij bevinden zich meestal in de spinous laag. Ondertussen zijn korrels afgeplatte cellen die bestaan uit helderroze gecondenseerde keratine en een zeer dunne donkere kernrest, en ze worden meestal aangetroffen in het stratum corneum . De resultaten van de huidbiopsie van onze patiënt waren vergelijkbaar met die van eerdere studies.

In ons geval is de ziekte van Hailey-Hailey (familiaire goedaardige pemphigus) een belangrijke differentiële diagnose. De ziekte van Darier en de ziekte van Hailey-Hailey worden vaak samen besproken omdat ze qua etiopathologische kenmerken op elkaar lijken. Beide aandoeningen zijn autosomaal dominant overervende genodermatosen die worden veroorzaakt door een abnormale epidermale calciumhomeostase. De ziekte van Darier wordt veroorzaakt door mutaties in het ATP2A2-gen, dat zich op chromosoom 12q23-24.1 bevindt. De ziekte van Hailey-Hailey wordt daarentegen veroorzaakt door mutaties in het ATP2C1-gen op chromosoom 3q21-24. Bovendien waren er overeenkomsten, waaronder laesieplaatsen (axilla en intertrigineuze gebieden), en verergering van de symptomen veroorzaakt door blootstelling aan hitte, zweten, en secundaire infecties tussen de ziekte van Darier in ons geval en de ziekte van Hailey-Hailey.

Daarentegen is de leeftijd bij presentatie in ons geval op 30 jaar. Echter, de leeftijd bij aanvang is vaak eerder bij de ziekte van Hailey-Hailey. Onze patiënte klaagde over jeuk tijdens de exacerbatieperiode van de ziekte. Jeuk kan echter minder vaak voorkomen bij de ziekte van Hailey-Hailey.

Histopathologisch onderzoek kan de ziekte van Darier onderscheiden van de ziekte van Hailey-Hailey. De ziekte van Darier wordt gekenmerkt door acantholytische dyskeratotische cellen (korrels en corps ronds), die in ons geval werden waargenomen. De ziekte van Hailey-Hailey wordt echter gekenmerkt door onvolledige acantholyse die resulteert in een vervallen bakstenen muur uiterlijk.

Er is geen behandelingsrichtlijn of specifieke therapie voor type 1 segmentale ziekte van Darier. Het belangrijkste behandelingsdoel is het onder controle houden van de symptomen en het verbeteren van de kwaliteit van leven. Op basis van de literatuur zijn gedragsmaatregelen, zoals het vermijden van uitlokkende factoren, verbetering van de hygiëne, het dragen van katoenen kleding, regelmatig gebruik van emolliënten en sunblock (vooral in de zomer), en intermitterend gebruik van medium-potente topische corticosteroïden, over het algemeen voldoende om de symptomen onder controle te houden vanwege de geringe ernst van het gelokaliseerde type van de ziekte van Darier. In ons geval werd het gebruik van topische corticosteroïden beperkt tot 2 dagen per week om de bijwerkingen te verminderen die verband houden met het chronisch gebruik van topische corticosteroïden (vooral in een afgesloten gebied, zoals onder de borst en de oksel). Voor patiënten met ziekten die worden beheerst door de eerder genoemde behandelingsmaatregelen, wordt het gebruik van topische retinoïden, zoals tretinoïne 0,05% crème, adapaleen 0,1% crème, of tazaroteen 0,05% crème, die eenmaal per dag op het aangetaste gebied wordt aangebracht, aanbevolen als de symptomen aanhouden . Verschillende case reports hebben aangetoond dat tazarotene gel effectiever is dan andere topische retinoïden . In dit geval werd echter tretinoïne 0,01% crème gebruikt omdat het minder irritatie veroorzaakt.

Andere behandelingsopties voor de gelokaliseerde types van de ziekte van Darier omvatten topische keratolytische middelen, zoals salicylzuur en melkzuur, die de laesies kunnen verbeteren door hyperkeratose te verminderen. Bovendien zijn antiseptische oplossingen (zoals triclosan en adstringerende middelen) en lokale antibiotica (waaronder fusidinezuur en mupirocine) doeltreffend in het verminderen van secundaire bacteriële kolonisatie en onaangename geuren. Eerdere studies hebben aangetoond dat 5-fluorouracil, calcineurineremmers, en synthetisch vitamine D3-analoog als behandelingsalternatieven worden overwogen .

Systemische retinoïden, zoals isotretinoïne en acitretine, zijn de meest effectieve behandelingsmodaliteiten voor de gegeneraliseerde types van de ziekte van Darier . Andere systemische therapieën zijn cyclosporine en orale anticonceptiemiddelen. Recente verslagen over gevallen van de ziekte van Darier toonden aan dat doxycycline ook effectief was. Dit geneesmiddel cheleert en helpt calcium bij het passeren van membranen, wat de cellulaire calciumonevenwichtigheid kan corrigeren.

Chirurgische ingrepen kunnen een optie zijn voor het hardnekkige gelokaliseerde type van de ziekte van Darier, die resistent is tegen conventionele behandeling. Deze interventies omvatten chirurgische excisie, elektrochirurgie, dermabrasie, laserablatie, fotodynamische of elektronenbundeltherapie, en injectie van botulinetoxine met name bij een patiënt met overmatig zweten . In 2015 behandelden Krakowski et al. met succes een tienerjongen met segmentale ziekte van Darier met behulp van ablatieve fractionele laserresurfacing. Echter, hoewel chirurgische interventies gunstig kunnen zijn voor verschillende patiënten, kan recidief optreden.

In onze patiënt werden gunstige uitkomsten waargenomen met het gebruik van zowel tretinoïne crème 0,01% eenmaal per dag voor het slapen gaan en hydrocortison crème 1% eenmaal per dag gedurende 2 dagen per week. Het gebruik van topische corticosteroïden met lage potentie gedurende 2 dagen per week zou dus kunnen helpen het risico op irritatie te verminderen en de jeuk te verlichten met weinig of geen bijwerkingen. De behandeling werd goed verdragen met een uitstekende controle van de ziekte.

Conclusie

Segmentale ziekte van Darier is een zeldzame erfelijke autosomaal dominante aandoening. Daarom is een differentiële diagnose van keratotische papuleuze laesies met een lineaire distributie belangrijk. Bovendien moet de diagnose van de ziekte van Darier niet worden uitgesloten, vooral wanneer exacerbatie door de uitlokkende factoren wordt waargenomen, vanwege de late leeftijd van presentatie. Daarom moet een histopathologisch onderzoek van alle verdachte laesies worden uitgevoerd om de definitieve diagnose te bevestigen. De behandeling van type 1 segmentale ziekte van Darier in deze studie moet worden overwogen omdat het uitstekende therapeutische resultaten heeft, maar geen nadelige effecten.

Statement van ethiek

De studie werd uitgevoerd in overeenstemming met de Verklaring van Helsinki. Een schriftelijke geïnformeerde toestemming voor de publicatie van dit verslag, inclusief afbeeldingen, werd verkregen van de patiënt.

Conflict of Interest Statement

De auteurs hebben geen belangenconflicten te verklaren.

Funding Sources

Deze studie heeft geen financiering ontvangen.

Author Contributions

S.A. heeft de biopsie uitgevoerd en de diagnose gesteld en de patiënt behandeld; zij wordt derhalve beschouwd als eerste auteur. De patiënte consulteert S.A. nog steeds in haar dermatologische kliniek. Bovendien heeft S.A. is primair verantwoordelijk voor de communicatie met het tijdschrift tijdens het manuscript indiening, peer review, en publicatie proces. S.A., D.A., en A.B. hebben bijgedragen aan de onderzoeksopzet en de analyse en interpretatie van de gegevens. Bovendien hebben zij het manuscript gereviseerd op relevante intellectuele inhoud en de definitieve versie goedgekeurd. Tenslotte zijn zij er verantwoordelijk voor dat vragen met betrekking tot de nauwkeurigheid of integriteit van enig deel van het werk op de juiste wijze worden onderzocht en opgelost. Alle auteurs hebben een belangrijke bijdrage geleverd aan deze studie, en zij hebben de definitieve versie van het manuscript gelezen en goedgekeurd.