In 2020 betekent “het virus” maar één ding: SARS-CoV-2. Maar nog maar een paar jaar geleden had Zika de aandacht van de wereld, toen het ene nieuwsbericht na het andere melding maakte van kinderen met microcefalie die werden geboren uit vrouwen die tijdens hun zwangerschap waren besmet.
Het kan voor artsen moeilijk zijn om vast te stellen of een aangeboren afwijking het gevolg is van Zika. De meeste infecties hebben weinig of geen symptomen, en moeders weten misschien niet of ze zijn blootgesteld. Karin Nielsen, MD, herinnert zich één kind in het bijzonder, een 9-maanden oude jongen geboren met microcefalie van wie de ouders het kind in 2018 bij haar brachten omdat hij epileptische aanvallen was begonnen.
Het kind werd geboren in Mexico in 2017, toen nog bekend was dat het Zika-virus in Amerika circuleerde, zegt Nielsen, een pediatrische infectieziektespecialist aan de David Geffen School of Medicine van de University of California, Los Angeles. Beeldvorming van de hersenen bracht verkalkingen en andere tekenen in de hersenen van de jongen aan het licht die wezen op blootstelling. Maar zijn moeder zei dat ze nooit ziek was geweest tijdens de zwangerschap.
Omdat Zika niet alleen wordt overgedragen via muggen en van moeder op foetus, maar ook seksueel, denkt Nielsen dat de moeder waarschijnlijk een asymptomatische infectie heeft opgelopen van haar man, die zich herinnerde dat ze uitslag had toen ze 4 maanden zwanger was. Toen ze deelnamen aan een onderzoek, testten beide ouders positief op Zika-antilichamen.
“Het kind had de klassieke symptomen van het congenitale Zika-syndroom,” zei Nielsen. “Hij was 9 maanden oud, hij had microcefalie, en hij had malaanvallen.”
Onderzoekers hebben sindsdien geleerd dat kinderen met dergelijke klassieke symptomen slechts een klein deel vormen van degenen die worden getroffen door prenatale blootstelling aan Zika – ongeveer 3% tot 5%. Het virus was op zijn hoogtepunt tijdens de epidemie van 2016-2016 en veroorzaakt momenteel geen uitbraken. Maar naarmate onderzoekers cohorten kinderen hebben gevolgd die in utero aan Zika zijn blootgesteld, hebben ze veel subtielere effecten gevonden die artsen in de gaten moeten houden als de kinderen opgroeien.
“Als we honderden kinderen met microcefalie zien, hadden we veel mensen die besmet waren,” zei Nielsen. “Microcefalie is slechts het topje van de ijsberg.”
Vroege bewijzen
Microcefalie is misschien het meest identificeerbare symptoom van foetale Zika-infectie, maar onderzoekers die cohorten blootgestelde kinderen volgen, zijn begonnen met het opbouwen van een completer beeld van hoe langetermijneffecten eruit kunnen zien. Het “aangeboren Zika-syndroom” verwijst specifiek naar de ernstigste gevolgen van prenatale blootstelling: microcefalie, epileptische aanvallen, hersenverlamming, gehoor- en gezichtsproblemen, voedingsproblemen en andere handicaps. Maar honderden, zo niet duizenden kinderen zijn blootgesteld aan Zika in de baarmoeder – het is niet duidelijk hoeveel, zei Nielsen – en velen vertonen een reeks effecten die niet officieel kwalificeren als aangeboren Zika-syndroom.
De huidige schattingen suggereren dat ongeveer een derde van de blootgestelde kinderen een soort neurologisch of neuro-ontwikkelingsprobleem heeft, hoewel de prevalentie van zichtbare effecten veel lager is. In de loop van de tijd heeft de incidentie van deze effecten geschommeld; sommige ontwikkelingsachterstanden en zintuiglijke gebreken begonnen zich later in de kindertijd te manifesteren, terwijl andere, althans bij enkele kinderen, zijn verdwenen.
“We beginnen net een deel van de gegevens te krijgen die we nodig hebben om na te denken over het volledige spectrum van uitkomsten,” zei Cindy Moore, MD, chief medical officer in de Division of Congenital and Developmental Disorders in het National Center on Birth Defects and Developmental Disabilities van de Centers for Disease Control and Prevention.
“Naarmate we meer en meer leren, leren we dat het spectrum zich uitbreidt naar minder ernstige vormen,” zei Moore. “We weten wel dat bij sommige infecties de problemen later beginnen.”
Klinische kenmerken van zuigelingen met congenitale Zika-infectie zijn onder meer microcefalie, arthrogryposis, overtollige hoofdhuid, gebalde vuist, knie fovea, retinale laesie, achterste fossa wijzigingen, ventriculaire dilatatie, en verlies van hersenweefsel op MRI-scan.
Studies gepubliceerd in 2018 beschreven cohorten kinderen van wie de moeders een bevestigde of vermoedelijke Zika-infectie hadden tijdens de zwangerschap in de Franse gebieden van Amerika (Guadalupe, Martinique en Frans Guyana) en in Salvador, Brazilië. Het onderzoek leverde waardevolle vroege gegevens op over de incidentie van microcefalie en andere ernstige effecten bij pasgeborenen, maar wees op de noodzaak van follow-up op lange termijn.
Het Amerikaanse Zika Pregnancy and Infant Registry is een van de grootste van dergelijke cohorten. In augustus 2018 maakten onderzoekers hun eerste rapport over gegevens uit het register Ze keken naar 1450 kinderen van 1 jaar of ouder die neuroimaging of screenings (ontwikkeling, gezichtsvermogen, gehoor) of beide hadden ondergaan. Bij 6% werd ten minste één geboorteafwijking in verband gebracht met Zika, en 9% had ten minste één neurologische ontwikkelingsafwijking.
Naarmate deze kinderen ouder worden voorbij de ontwikkelingsmijlpalen, zullen zich waarschijnlijk meer effecten manifesteren – zelfs bij die kinderen van wie het uiterlijk en de beeldvorming bij de geboorte als gezond werden gepresenteerd.
Follow-up op langere termijn
Nielsen van UCLA en M. Elisabeth Lopes Moreira, MD, van de Oswaldo Cruz Foundation in Rio de Janeiro, volgen een cohort van meer dan 100 kinderen geboren in Rio de Janeiro tijdens de Braziliaanse epidemie van 2015-2016 bij moeders met symptomatische, PCR-bevestigde Zika-infecties tijdens de zwangerschap. In december 2018 meldde hun team dat de percentages ernstige neurologische ontwikkelingsachterstand en zintuiglijke disfunctie – 14% van 131 kinderen in de leeftijd van 12-18 maanden – hoger waren dan die gevonden in eerdere studies.
In augustus 2019 beschreef het team neurologische ontwikkelings-, gezichts- en gehooruitkomsten bij 216 aan Zika blootgestelde kinderen 2 jaar na de geboorte. Ze gebruikten de Bayley-III-schalen van baby- en peuterontwikkeling om de cognitieve, taal- en motorische vaardigheden bij 146 van de kinderen te beoordelen. Veertig procent van hen was onder of zeer onder het gemiddelde in ontwikkeling, meer dan een derde (35%) had een taalachterstand, 12% procent had gehoorverlies, en 7% had een abnormale ooganatomie, zoals onderontwikkelde retina’s.
Bij 2 van de 8 kinderen in het cohort met microcefalie, loste de afwijking onverwacht op. Hoewel die bevinding veel pers kreeg, wijst Nielsen erop dat “niet alle microcefalieën gelijk zijn geschapen.”
In één geval had een kind dat klein voor de zwangerschapsduur was geboren, proportionele microcefalie: de hoofdomtrek van de baby voldeed aan de criteria voor microcefalie, maar het hoofd van het kind was evenredig aan het lichaam, zodat, toen het kind groeide, de schijnbare microcefalie verdween.
In het andere geval werd het kind geboren met craniosynostose, waarbij de schedelnaden te vroeg vergroeien – een ander effect dat wordt waargenomen bij prenatale blootstelling aan Zika, aldus Nielsen. Na een corrigerende operatie voldeed de hoofdomtrek van het kind niet meer aan de definitie van microcefalie, maar het kind had nog steeds symptomen die verband houden met aangeboren Zika: een ontwikkelingsachterstand en verkalkingen in de hersenen. Ondertussen ontwikkelden twee andere kinderen in het Rio-cohort secundaire microcefalie.
Artsen onderzoeken de ogen van een kind met congenitale Zika-infectie.
In een andere vervolgstudie van kinderen tot de leeftijd van 4 jaar, vonden Nielsen en collega’s dat zowel clinici als familie kunnen denken dat Zika-blootgestelde zuigelingen zonder microcefalie zich normaal ontwikkelen, maar dat is misschien niet waar. Bijna 70% van de kinderen zonder microcefalie had neurologische afwijkingen bij lichamelijk onderzoek, en meer dan de helft had failure to thrive vanwege slechte voeding in verband met neurologische afwijkingen.
In eerste instantie kunnen sommige kinderen subtiele problemen maskeren. Een in januari gepubliceerde studie van Sarah B. Mulkey, MD, PhD, van het Children’s National Hospital in Washington, DC, en collega’s beschreef de neurologische ontwikkelingsresultaten bij 70 Colombiaanse kinderen tot 18 maanden oud die in utero aan Zika waren blootgesteld. De kinderen hadden een normale hoofdomtrek bij de geboorte en een normale foetale MRI, maar – in vergelijking met normaal ontwikkelende leeftijdsgenoten – hun communicatie, sociale cognitie, en mobiliteitsscores op gestandaardiseerde beoordelingen neigden te dalen naarmate ze ouder werden.
“Vooral bij een heel jong kind is er altijd een mogelijkheid dat je een tekort kunt compenseren, en het lijkt erop dat ten minste sommige van deze kinderen dat doen,” zei William J. Muller, MD, PhD, een universitair hoofddocent in de kindergeneeskunde aan de Northwestern Feinberg School of Medicine in Chicago, Illinois. Wanneer de kinderen ouder zijn, zullen bepaalde gedragseffecten gemakkelijker te beoordelen zijn.
“Nu deze kinderen de schoolleeftijd naderen, heeft het begrijpen van het volledige spectrum van neurologische ontwikkelingsafwijkingen belangrijke implicaties voor de volksgezondheid en het onderwijssysteem,” schrijven Muller en Mulkey in een commentaar over een van Nielsens studies.
Zika-blootgestelde zuigelingen dragen corrigerende lenzen om het visueel volgen te verbeteren.
Onderzoekers worden geconfronteerd met meerdere barrières om de langetermijneffecten van foetale Zika-infectie te begrijpen. Veel baby’s waarvan bekend is dat ze in utero zijn blootgesteld, hebben nooit de aanbevolen vroege beoordelingen gekregen en zijn niet op lange termijn gevolgd. Vooral in Brazilië bemoeilijken armoede, slechte toegang tot gezondheidszorg en overbevolking de surveillance-inspanningen, aldus Muller. Stigmatisering in verband met de neurologische ontwikkelingsproblemen van kinderen kan ook de bereidheid van een moeder verminderen om alle follow-ups en beoordelingen bij te wonen.
Sommige kinderen kunnen zijn blootgesteld, maar nooit als zodanig zijn herkend, waardoor het moeilijk is voor onderzoekers om hun ontwikkeling te volgen en een volledig beeld te krijgen van de resultaten van prenatale Zika-infectie. Asymptomatische infectie komt voor in ongeveer 80% van Zika-infecties, hoewel het niet duidelijk is of dat aantal ook geldt voor infecties tijdens de zwangerschap, aldus Muller en Mulkey. Omdat bijna al het huidige onderzoek betrekking heeft op kinderen van wie de moeder een symptomatische infectie had, kan de generaliseerbaarheid van de studies beperkt zijn.
Die waarschijnlijk asymptomatische infecties zijn ook een belangrijke reden waarom geen van de cohorten vergelijkingsgroepen heeft.
“Er zijn letterlijk honderden dingen die kunnen bijdragen tot of leiden tot ontwikkelingsproblemen,” zei Moore van het CDC, die opmerkte dat het leuk zou zijn om een vergelijkingsgroep te hebben om te weten waar Zika misschien niet verantwoordelijk voor is. Dat gezegd hebbende, zou het moeilijk tot onmogelijk zijn om een controlegroep te creëren met vergelijkbare geografische en demografische kenmerken als de blootgestelde kinderen, een groep waarvan onderzoekers zeker kunnen zijn dat ze niet zijn blootgesteld.
Neuro-ontwikkelingsstoornissen komen voor bij ongeveer 15% van de algemene bevolking, waardoor het moeilijk is om te bepalen of Zika enige of alle langetermijn, minder ernstige ontwikkelingsbevindingen bij blootgestelde kinderen veroorzaakt. De moeilijkheid neemt alleen maar toe met de tijd: hoe ouder een kind is wanneer een ontwikkelingsprobleem wordt herkend, hoe moeilijker het is om terug te gaan en te zeggen dat het probleem het gevolg is van iets dat zich vóór de geboorte heeft voorgedaan, zei Moore. “Het is een uitdagend gebied om te zeggen: dit is wat dit resultaat heeft veroorzaakt.”
Blootgestelde kinderen hebben voortdurende evaluatie nodig
Het interpreteren van de klinische implicaties van beschikbare studies is ook een uitdaging. Het kan moeilijk zijn om onderscheid te maken tussen schade aan het centrale zenuwstelsel en perifere schade, waardoor de ware etiologie van slechtziendheid of slechthorendheid onduidelijk blijft. Het Zika-virus kan zowel de oogzenuw aantasten als het deel van de hersenen dat interpreteert wat een persoon ziet: “Zie je niet goed omdat dat deel van je hersenen niet ontwikkeld is, of is het alleen een probleem met het oog?” Zei Nielsen.
Wanneer problemen niet precies kunnen worden vastgesteld, zijn succesvolle interventies moeilijker. Als het slakkenhuis bijvoorbeeld normaal is, maar het deel van de hersenen dat geluid of taal interpreteert tekortkomingen vertoont, zal een hoorapparaat niet helpen.
De diensten en interventies die kinderen nodig hebben, zijn afhankelijk van hun specifieke ontwikkelings- of cognitieve tekortkomingen, ongeacht de oorzaak. Maar als artsen weten dat de oorzaak waarschijnlijk Zika-blootstelling is, weten ze ook dat ze naar andere tekortkomingen moeten zoeken.
Kinderen met waarschijnlijke effecten van aangeboren Zika-infectie moeten verder worden geëvalueerd op andere mogelijke aangeboren afwijkingen en worden doorverwezen naar een ontwikkelingsspecialist, vroegtijdige interventiediensten en gezinsondersteunende diensten. Afhankelijk van het kind, kunnen eerstelijnszorgverleners doorverwijzing naar een infectieziektespecialist, klinisch geneticus, neuroloog, of andere specialisten overwegen.
Zelfs als er geen bevestigde infectie of zichtbare tekenen bij de geboorte zijn, moeten artsen waakzaam blijven bij kinderen die mogelijk blootstelling hebben gehad. Een onlangs gepubliceerde studie van 120 kinderen verwekt tijdens de Zika-uitbraak in Paraíba, Brazilië, beoordeeld als zuigelingen en vervolgens opnieuw op 2-jarige leeftijd, illustreert waarom. Onderzoekers identificeerden nadelige neurologische resultaten en ontwikkelingsvertragingen bij verschillende kinderen die als pasgeborenen geen fysiek bewijs van geboorteafwijkingen hadden, maar wier antilichaamtests een mogelijke infectie aantoonden.
“In deze post-epidemische periode, met verminderde Zika-transmissie en minder publiek bewustzijn,” schrijven Mulkey en een collega, “is follow-up van deze kinderen nu belangrijker dan ooit.”
Tara Haelle is een onafhankelijke gezondheids- en wetenschapsjournalist en boekauteur. Ze is gespecialiseerd in de rapportage over vaccins, kindergeneeskunde, de gezondheid van vrouwen, geestelijke gezondheid, en medisch onderzoek.
Voor meer nieuws, volg Medscape op Facebook, Twitter, Instagram, en YouTube. Hier leest u hoe u Medscape een verhaaltip kunt sturen.