6.16.3 Cardiomyopathy in HIV/AIDS – A Clinical Entity
Mimo efektów farmakologicznych wynikających z hamowania replikacji HIV przez NRTI, AZT w dużych dawkach powodował toksyczność dla szpiku kostnego (Richman et al. 1987) i upośledzającą miopatię mięśni szkieletowych (Lewis i Dalakas 1995; Lewis et al. 1992). Niższe dawki AZT i skojarzone koktajle antyretrowirusowe (wysoce aktywna terapia antyretrowirusowa – HAART) zmniejszyły częstość występowania niektórych działań niepożądanych (Collier i wsp. 1990). ddI (didanozyna) i w mniejszym stopniu ddC (zalcitibina) były lekami o mniejszej toksyczności dla szpiku kostnego w porównaniu z AZT, ale pacjenci leczeni tymi ostatnimi lekami doświadczali zapalenia trzustki i neuropatii obwodowej jako istotnych, czasem śmiertelnych, działań niepożądanych. W przypadku ddC jest ona obecnie rzadko stosowana w krajach rozwiniętych ze względu na bardzo ograniczające działania niepożądane. Choroba serca w HIV/AIDS jest ważną jednostką kliniczną, ponieważ choroby współistniejące wzrastają wraz z przeżywalnością (Lewis i Currie 2008).
Po wprowadzeniu AZT jako antyretrowirusowego środka terapeutycznego, wczesne badania wskazały, że AZT powoduje zależną od dawki miopatię szkieletową poprzez zmniejszenie replikacji mtDNA (Brinkman i wsp. 1998) i zmniejszenie energii do skurczu (Weissman i wsp. 1992). Specyficzne zmiany ultrastrukturalne i histologiczne obejmują nieprawidłowości mitochondrialne i poszarpane, czerwone włókna. Podobne zmiany wykryto również w mięśniu sercowym gryzoni karmionych AZT (Lewis i wsp. 2000). Choroby serca przypisywano AZT, ale większość doniesień była niepotwierdzona. Choroby serca u pacjentów z HIV/AIDS rozwijają się wraz z samą epidemią (Longo-Mbenza i wsp. 1998; Patel i wsp. 2005; Pugliese i wsp. 2000). Wśród chorób układu sercowo-naczyniowego uzasadniony jest związek między CM, HIV/AIDS i toksycznością NRTI. Niewydolność serca obserwowana w CM jest częściowo spowodowana zmienioną energetyką, a porównanie CM do silnika pozbawionego energii jest racjonalne (Neubauer 2007). Co więcej, przerost lewej komory (LV) jest częścią kontinuum do CM (Ahmad et al. 2005).
Clinically, NRTIs were implicated in the development of HIV-related CM (d’Amati and Lewis 1994; Domanski et al. 1995; Frerichs et al. 2002; Herskowitz et al. 1992; Taanman et al. 1997; Tamamura et al. 2001). W jednym z badań wykazano, że AZT zmniejsza replikację mtDNA, powoduje mitochondrialną miopatię szkieletową w sposób zależny od dawki (Brinkman et al. 1998) i zaburza mitochondrialny metabolizm oksydacyjny, co ostatecznie prowadzi do zmniejszenia ilości energii potrzebnej do skurczu mięśni (Weissman et al. 1992). Specyficzne zmiany ultrastrukturalne i histologiczne są udokumentowane w badaniach na ludziach i zwierzętach i obejmują nieprawidłowości mitochondrialne oraz poszarpane, czerwone włókna. Takie zmiany udokumentowano również w mięśniu sercowym myszy HIV-1 TG leczonej AZT (Lewis et al. 2000). Dowody empiryczne przemawiają za CM z AZT. U niewielkiej liczby pacjentów zakażonych HIV wystąpiła dysfunkcja LV, która poprawiła się po przerwaniu terapii NRTI (Herskowitz i wsp. 1992). ddI wydaje się być toksyczny, a toksyczność mitochondrialna NRTI staje się problemem (Blanche i wsp. 2006; Domanski i wsp. 1995; Foster i Lyall 2008; Lipshultz i wsp. 2002; Olivero i wsp. 1997; Saitoh i wsp. 2007). Rola toksyczności mitochondrialnej NRTI dla noworodkowego i rozwijającego się serca oraz innych tkanek była przez lata przedmiotem zarówno badań klinicznych, jak i naukowych, ale dane na ten temat są sprzeczne. Ogólnie rzecz biorąc, skutki uboczne NRTI dla rozwoju serca płodu są udokumentowane doświadczalnie (Białkowska i wsp. 2000; Chan i wsp. 2006; Divi i wsp. 2007; Gerschenson i wsp. 2004; Poirier i wsp. 2003, 2004; Shiramizu i wsp. 2003).
Jak wspomniano wcześniej, patogeneza CM u pacjentów z HIV/AIDS jest nie do końca poznana; jednak kilka czynników może odgrywać rolę w tym procesie (Lewis i wsp. 2000). Czynniki te obejmują HIV-1 i związane z nim zdarzenia immunologiczne, terapie antyretrowirusowe oraz choroby współistniejące wynikające ze stylu życia, koinfekcji lub innych procesów. Dla podkreślenia, dokładna rola AZT (lub jakiegokolwiek innego NRTI) w patogenezie CM w HIV/AIDS pozostaje nie do końca poznana. Niemniej jednak, kliniczna toksyczność mitochondrialna NRTI i CM są udokumentowane w przypadku pokrewnego pirymidynowych NRTI, FIAU (Institute of Medicine 1995; Lewis et al. 1994a,b; McKenzie et al. 1995), a purynowy (FDDA; 2′-fluoro-2′,3′-dideoksyadenozyna) miał być ratunkowym NRTI (Comereski et al. 1993; Ruxrungtham et al. 1996), ale próby kliniczne zostały przerwane z powodu mitochondrialnych działań niepożądanych. Po zastosowaniu w badaniach klinicznych wystąpiły katastrofalne wyniki z niewydolnością wątroby, nerek i serca, a także zgon. Ustaliliśmy, że Ki FIAU-TP jest konkurencyjne w stosunku do oczyszczonego DNA pol-γ (Lewis et al. 1996), oraz że podanie FIAU Marmota monax (Eastern woodchuck) zmniejszyło mtDNA i spowodowało dysfunkcję narządów oraz wewnątrzcytoplazmatyczną akumulację kropli lipidowych (Lewis et al. 1997; Tennant et al. 1998).
Dowody kliniczne wspierają CM z AZT. Niewielka liczba pacjentów zakażonych HIV rozwinęła dysfunkcję serca podczas stosowania NRTI, która poprawiła się po odstawieniu NRTI (Herskowitz et al. 1992). Homozygotyczna mutacja R964C u pacjenta z HIV/AIDS leczonego NRTI była bezpośrednio związana z kwasicą mleczanową i zmniejszoną aktywnością DNA pol-γ (Lewis i wsp. 2007; Yamanaka i wsp. 2007). Rola toksyczności mitochondrialnej AZT w CM u dzieci leczonych NRTI jest przedmiotem zainteresowania doświadczalnego i klinicznego (Domański i wsp. 1995; Foster i Lyall 2007; Lipshultz i wsp. 2002; Olivero i wsp. 1997), gdzie ddI wydaje się być toksyczne (Saitoh i wsp. 2007), a toksyczność mitochondrialna NRTI staje się problemem (Blanche i wsp. 2006; Lopriore i wsp. 2007). Na gruncie terapeutycznym rozsądne wydaje się przerwanie terapii AZT na 1 miesiąc u tych pacjentów, u których podczas przyjmowania leku wystąpi dysfunkcja serca.
Jak wspomniano powyżej, nowsze NRTI mogą obecnie dołączyć do listy leków potencjalnie kardiotoksycznych. Abakawir (ABC; siarczan (1S,cis)-4–2-cyklopentenu-1-metanolu) jest związany z zawałem mięśnia sercowego i CHF (D: A: D. Study Group et al. 2008; Murphy i Costagliola 2008). Związek pomiędzy leczeniem ABC, zawałem mięśnia sercowego i CHF został przedstawiony w Ziagen® New Drug Application (NDA 20-977 i 20-978) już w (Ziagen 2000), a związek ten został podkreślony w raporcie WHO dotyczącym niepożądanych zdarzeń polekowych w (Sanz 2005). Jeśli więcej danych klinicznych sugeruje kardiotoksyczność ABC, mechanizm i historia naturalna pozostają do wyjaśnienia.