Hepatotoksyczność

Faktory wpływające na
hepatotoksyczność indukowaną lekamihepatotoksyczność indukowana lekami

• Wiek
• Rasa i pochodzenie etniczne
• Płeć
• Stan odżywienia
• Podstawowa choroba wątroby
• Funkcja nerek
• Ciąża
• Dawkowanie leku
• Indukcja enzymów
• Interakcje lek-na-lek
• Interakcje lek-na-lekdo-drugiej interakcji

Leki są nadal wycofywane z rynku z powodu późnego wykrycia hepatotoksyczności. Ze względu na swój unikalny metabolizm i bliski związek z przewodem pokarmowym, wątroba jest podatna na uszkodzenia spowodowane przez leki i inne substancje. 75% krwi docierającej do wątroby pochodzi bezpośrednio z przewodu pokarmowego i śledziony poprzez żyły wrotne, którymi dostarczane są leki i ksenobiotyki w postaci prawie nierozcieńczonej. Wiele substancji chemicznych uszkadza mitochondria, wewnątrzkomórkowe organelle wytwarzające energię. Jego dysfunkcja powoduje uwolnienie nadmiernej ilości oksydantów, które z kolei uszkadzają komórki wątrobowe. Aktywacja niektórych enzymów w układzie cytochromu P-450, takich jak CYP2E1, również prowadzi do stresu oksydacyjnego. Uszkodzenie hepatocytów i komórek dróg żółciowych prowadzi do gromadzenia się kwasu żółciowego w wątrobie. Sprzyja to dalszemu uszkodzeniu wątroby. Komórki nieparenchymalne, takie jak komórki Kupffera, komórki gwiaździste magazynujące tłuszcz oraz leukocyty (tj. neutrofile i monocyty) również odgrywają rolę w tym mechanizmie.

Metabolizm leków w wątrobieEdit

Ciało ludzkie identyfikuje prawie wszystkie leki jako substancje obce (tj. ksenobiotyki) i poddaje je różnym procesom chemicznym (tj. metabolizmowi), aby uczynić je odpowiednimi do eliminacji. Obejmuje to przemiany chemiczne mające na celu (a) zmniejszenie rozpuszczalności w tłuszczach i (b) zmianę aktywności biologicznej. Chociaż prawie wszystkie tkanki organizmu mają pewną zdolność do metabolizowania substancji chemicznych, to retikulum endoplazmatyczne gładkie w wątrobie jest główną „oczyszczalnią metaboliczną” zarówno dla endogennych substancji chemicznych (np. cholesterol, hormony steroidowe, kwasy tłuszczowe, białka), jak i egzogennych (np. leki, alkohol). Centralna rola, jaką odgrywa wątroba w klirensie i transformacji substancji chemicznych, czyni ją podatną na uszkodzenia wywołane przez leki.

Metabolizm leków jest zwykle podzielony na dwie fazy: fazę 1 i fazę 2. Uważa się, że reakcja fazy 1 ma na celu przygotowanie leku do fazy 2. Jednak wiele związków może być metabolizowanych przez fazę 2 bezpośrednio. W fazie 1 zachodzą reakcje utleniania, redukcji, hydrolizy, hydratacji i wiele innych rzadkich reakcji chemicznych. Procesy te mają tendencję do zwiększania rozpuszczalności leku w wodzie i mogą generować metabolity, które są bardziej aktywne chemicznie i potencjalnie toksyczne. Większość reakcji fazy 2 zachodzi w cytozolu i polega na koniugacji z endogennymi związkami za pośrednictwem enzymów transferazowych. Chemicznie aktywne produkty fazy 1 są na tym etapie względnie obojętne i nadają się do eliminacji.

Grupa enzymów zlokalizowanych w retikulum endoplazmatycznym, znana jako cytochrom P-450, stanowi najważniejszą rodzinę enzymów metabolizujących w wątrobie. Cytochrom P-450 jest końcowym składnikiem oksydazy w łańcuchu transportu elektronów. Nie jest pojedynczym enzymem, ale raczej składa się z blisko spokrewnionej rodziny 50 izoform; sześć z nich metabolizuje 90% leków. Istnieje ogromna różnorodność poszczególnych produktów genów P-450, a ta heterogenność pozwala wątrobie na utlenianie szerokiej gamy związków chemicznych (w tym prawie wszystkich leków) w fazie 1. Trzy ważne cechy systemu P-450 odgrywają rolę w toksyczności indukowanej lekami:

1. Różnorodność genetyczna:

Każde z białek P-450 jest unikalne i rachunki (do pewnego stopnia) dla zmienności w metabolizmie leków między osobami. Różnice genetyczne (polimorfizm) w metabolizmie P-450 powinny być brane pod uwagę, gdy pacjenci wykazują niezwykłą wrażliwość lub oporność na działanie leku w normalnych dawkach. Taki polimorfizm jest również odpowiedzialny za zmienną odpowiedź na lek wśród pacjentów o różnym pochodzeniu etnicznym.

Indukcja i inhibicja enzymu cytochromu P-450

Silne induktory	Silne inhibitory	Substraty
Ryfampicyna, karbamazepina, fenobarbital, fenytoina, (ziele dziurawca),	Amiodaron, cymetydyna, ciprofloksacyna, flukonazol, fluoksetyna, erytromycyna, izoniazyd, diltiazem	Kofeina, klozapina, omeprazol, losartan, teofilina

2. Zmiana aktywności enzymów:

Wiele substancji może wpływać na mechanizm działania enzymu P-450. Leki wchodzą w interakcje z rodziną enzymów na kilka sposobów. Leki, które modyfikują enzym cytochromu P-450 są określane jako inhibitory lub induktory. Inhibitory enzymów blokują aktywność metaboliczną jednego lub kilku enzymów P-450. Efekt ten występuje zazwyczaj natychmiast. Z drugiej strony, leki indukujące zwiększają aktywność P-450 poprzez zwiększenie jego syntezy. W zależności od czasu półtrwania leku indukującego, zwykle występuje opóźnienie, zanim aktywność enzymu wzrośnie.

3. Inhibicja konkurencyjna:

Niektóre leki mogą dzielić tę samą specyficzność P-450 i w ten sposób konkurencyjnie blokować ich bioprzekształcenia. Może to prowadzić do kumulacji leków metabolizowanych przez ten enzym. Ten rodzaj interakcji lekowych może również zmniejszać szybkość wytwarzania toksycznych substratów.

Wzorce uszkodzeniaEdit

.

Wzorce choroby wątroby wywołanej lekami

Typ uszkodzenia:	Wątrobowokomórkowe	Cholestatyczne	Mieszane
ALT	≥ Dwukrotny wzrost	Normalne	≥dwukrotny wzrost
ALP	Normal	≥dwukrotny wzrost	≥dwukrotny wzrost
ALT: Stosunek ALP	Wysoki, ≥5	Niski, ≤2	2-5
Przykłady	Acetaminofen Allopurinol Amiodaron HAART NSAID	Steroid anaboliczny Chlorpromazyna Clopidogrel Erytromycyna Hormonalna antykoncepcja	Amitryptylina, Enalapril Karbamazepina Sulfonamidy Fenytoina

Chemikalia powodują szeroką gamę klinicznych i patologicznych uszkodzeń wątroby. Markery biochemiczne (np. transferaza alaninowa, fosfataza alkaliczna i bilirubina) są często wykorzystywane do wskazywania uszkodzenia wątroby. Uszkodzenie wątroby jest definiowane jako wzrost albo (a) poziomu ALT ponad trzykrotnie powyżej górnej granicy normy (ULN), (b) poziomu ALP ponad dwukrotnie powyżej ULN, lub (c) poziomu bilirubiny całkowitej ponad dwukrotnie powyżej ULN, gdy towarzyszy temu podwyższony poziom ALT lub ALP. Uszkodzenie wątroby dzieli się dalej na wątrobowokomórkowe (przeważnie początkowe podwyższenie alaninotransferazy) i cholestatyczne (początkowe podwyższenie fosfatazy alkalicznej). Jednak nie wykluczają się one wzajemnie i często spotyka się mieszane typy uszkodzeń.

Szczególne histo-patologiczne wzorce uszkodzenia wątroby w wyniku uszkodzenia wywołanego lekami omówiono poniżej.

Martwica strefowaEdit

Jest to najczęstszy typ martwicy komórek wątroby wywołanej lekami, w którym uszkodzenie jest w dużej mierze ograniczone do określonej strefy zrazika wątroby. Może objawiać się bardzo wysokim poziomem ALT i poważnymi zaburzeniami czynności wątroby prowadzącymi do ostrej niewydolności wątroby.

Przyczyny obejmują: Paracetamol, czterochlorek węgla

Zapalenie wątrobyEdit

W tym schemacie martwica wątrobowokomórkowa jest związana z naciekiem komórek zapalnych. Mogą występować trzy typy zapalenia wątroby wywołanego przez leki. (A) wirusowe zapalenie wątroby jest najczęstsze, gdzie cechy histologiczne są podobne do ostrego wirusowego zapalenia wątroby. (B) w ogniskowym lub nieswoistym zapaleniu wątroby, rozproszonym ogniskom martwicy komórek może towarzyszyć naciek limfocytarny. (C) przewlekłe zapalenie wątroby jest bardzo podobne do autoimmunologicznego zapalenia wątroby klinicznie, serologicznie i histologicznie.

Przyczyny: (a) Wirusowe zapalenie wątroby: halotan, izoniazyd, fenytoina (b) Ogniskowe zapalenie wątroby: Aspiryna (c) Przewlekłe zapalenie wątroby: Methyldopa, diklofenak

CholestazaEdit

Uszkodzenie wątroby prowadzi do upośledzenia przepływu żółci, a w przypadkach dominuje świąd i żółtaczka. Badanie histologiczne może wykazywać stan zapalny (cholestatyczne zapalenie wątroby) lub może być mdłe (bez zapalenia miąższu). W rzadkich przypadkach może dawać cechy podobne do pierwotnej żółciowej marskości wątroby z powodu postępującego niszczenia małych dróg żółciowych (zespół zanikającego przewodu).

Przyczyny: (a) Nietłuste: Doustne tabletki antykoncepcyjne, sterydy anaboliczne, androgeny (b) Zapalne: Allopurinol, co-amoxiclav, karbamazepina (c) Przewodowe: Chlorpromazyna, flukloksacylina

Stłuszczenie wątrobyEdit

Hepatotoksyczność może objawiać się jako nagromadzenie triglicerydów, co prowadzi do stłuszczenia wątroby w postaci małych kropelek (mikropęcherzyków) lub dużych kropelek (makropęcherzyków). Istnieje odrębny typ stłuszczenia, w którym nagromadzenie fosfolipidów prowadzi do wzoru podobnego do chorób z wrodzonymi defektami metabolizmu fosfolipidów (np. choroba Taya-Sachsa)

Przyczyny: (a) Mikropęcherzykowe: Aspiryna (zespół Reye’a), ketoprofen, tetracykliny (szczególnie po wygaśnięciu) (b) Makropęcherzykowe: Acetaminofen, metotreksat (c) Fosfolipidoza: Amiodaron, całkowite żywienie pozajelitowe (d) Przeciwwirusowe: analogi nukleozydów (e) Kortykosteroidowe (f) Hormonalne: Tamoxifen

ZiarniniakEdit

Ziarniniaki wątroby wywołane przez leki są zwykle związane z ziarniniakami w innych tkankach, a u pacjentów zwykle występują cechy układowego zapalenia naczyń i nadwrażliwości. Ponad 50 leków zostało włączonych do tej grupy.

Przyczyny: Allopurinol, fenytoina, izoniazyd, chinina, penicylina, chinidyna

Zmiany naczynioweEdit

Wynikają one z uszkodzenia śródbłonka naczyniowego.

Przyczyny: Choroba wenookluzyjna: Środki chemioterapeutyczne, herbata z krzewu Peliosis hepatis: Sterydy anaboliczne Zakrzepica żył wątrobowych: Doustne środki antykoncepcyjne

NeoplasmEdit

Neoplasmy zostały opisane przy długotrwałej ekspozycji na niektóre leki lub toksyny. Najczęściej zgłaszane są: rak wątrobowokomórkowy, naczyniakomięsak i gruczolaki wątroby.

Przyczyny: Chlorek winylu, złożone doustne tabletki antykoncepcyjne, sterydy anaboliczne, arsen, torotrast