PMC

Discussion

Rozróżnienie pomiędzy synchronicznymi pierwotnymi rakami jajnika i endometrium a jednym rozsianym rakiem opiera się na następujących kryteriach patologicznych opisanych przez Scully i wsp. i stosowane przez patologów w naszej instytucji:

1. histologiczne niepodobieństwo guzów (u 3 naszych pacjentek);

2. brak lub tylko powierzchowna inwazja myometrialna guza endometrium;

3. brak inwazji przestrzeni naczyniowej guza endometrium;

4. atypowa hiperplazja endometrium dodatkowo obecna;

5. brak innych dowodów na rozprzestrzenianie się guza endometrium;

6. guz jajnika jednostronny (80-90% przypadków, ale w naszej serii tylko 50%);

7. guz jajnika zlokalizowany głównie w miąższu;

8. brak inwazji przestrzeni naczyniowej, implantów powierzchniowych lub dominującej lokalizacji we wnęce jajnika;

9. brak innych dowodów na rozprzestrzenianie się guza jajnika;

10. obecność endometriozy jajnika.

Pod uwagę brany jest również kliniczny przebieg choroby .

Obecnie badana jest wartość niektórych cech molekularnych, takich jak utrata heterozygotyczności (LOH), klonalna inaktywacja chromosomu X lub niestabilność mikrosatelitarna (MI) w procesie diagnostycznym, ale nadal brak jest jednoznacznych danych. Na przykład, różne wzorce LOH w dwóch guzach niekoniecznie wskazują na ich różne pochodzenie klonalne, ponieważ mogą one reprezentować odległe fragmenty tego samego heterogennego guza. Z drugiej strony, identyczne wzory inaktywacji chromosomu X stwierdzono w dwóch różnych klonach komórek w 50% badanych przypadków .

Mutacje PTEN/MMAC1 (ch10q23) są często obserwowane u pacjentek z rakiem endometrium typu I . Gruczolakorak endometrioidalny jest najczęstszym typem histologicznym u pacjentek z synchronicznymi pierwotnymi rakami jajnika i endometrium. Lin i wsp. sugerują, że te same mutacje PTEN i LOH w regionie 10q23 zarówno w guzach jajnika, jak i endometrium wskazują, że są one jednym rozsianym nowotworem. Na przykład czynniki hormonalne mogą odgrywać rolę w tumorigenezie. Dlatego też cechy patologiczne pozostają podstawą procesu diagnostycznego, a wartość markerów molekularnych i genetycznych jest nadal nieznana .

Synchroniczne pierwotne raki jajnika i endometrium są rozpoznawane w młodszym wieku i występują 2-10 razy częściej niż można by się spodziewać w odniesieniu do zachorowalności na pojedynczego raka jajnika lub endometrium. Dane te sugerują pewne predyspozycje genetyczne do występowania synchronicznych nowotworów .

Oba nowotwory jajnika i endometrium są typowe dla zespołu Lyncha – choroby, która wynika z defektu genów naprawy niedopasowania DNA (MMR), co prowadzi do niestabilności mikrosatelitarnej . Soliman i wsp. przebadali 102 pacjentki z synchronicznymi rakami jajnika i endometrium pod kątem typowych mutacji MSH2, MSH6, MLH1. 7% z nich spełniało molekularne lub kliniczne kryteria zespołu Lyncha – miały historię wcześniejszego nowotworu typowego dla tego zespołu lub dotkniętego nim krewnego pierwszego stopnia. Badanie to wykazało, że synchroniczne nowotwory jajnika i endometrium w większości przypadków są związane z innymi czynnikami genetycznymi lub środowiskowymi niż zespół Lyncha. Na przykład, mutacje genu TP53 lub polimorfizm genu MDM2, który koduje regulator p53, są zaangażowane w patogenezę raka endometrium. Dlatego też badania molekularne powinny być ograniczone do kobiet z rodzinnym lub osobniczym wywiadem w kierunku wcześniejszych nowotworów charakterystycznych dla tego zespołu. W naszym badaniu żadna z pacjentek nie miała udokumentowanego zespołu Lyncha.

Według literatury większość pacjentek z rakiem synchronicznym prezentuje objawy charakterystyczne dla raka endometrium. Najczęściej zgłaszanymi objawami są nieprawidłowe krwawienia z pochwy (42-70%), ból w podbrzuszu (17-44%), wyczuwalny guz w miednicy (28-40%) oraz podwyższone stężenie CA125 w surowicy (65%).

W naszym materiale nieprawidłowe krwawienia z pochwy obserwowano u 6 chorych, wyczuwalny guz miednicy – u 5 chorych, bóle podbrzusza – u 4 chorych, bóle kończyn dolnych – u 1 chorej, spadek masy ciała – u 2 chorych i zaparcia – u 1 chorej. Podwyższone stężenie CA125 w surowicy obserwowano w 6 przypadkach.

Jak wspomniano wcześniej, raki synchroniczne występują u młodszych chorych niż raki pojedyncze . Oranratanaphan i wsp. porównali cechy kliniczne i patologiczne oraz przeżycie u chorych z rakami synchronicznymi i pojedynczym rakiem endometrium rozsianym do jajników. Pacjentki z rakiem synchronicznym były młodsze (w wieku 47 vs. 56 lat). Według innych autorów mediana wieku chorych z nowotworami synchronicznymi wynosiła 47-55 lat .

W naszej serii zakres wieku chorych wynosił 48-62 lata, a mediana 56 lat. Dla porównania w populacji chorych na raka jajnika z okręgu łódzkiego mediana wieku wynosiła 52 lata (zakres 25-79) .

W badaniu Oranratanaphana i wsp. chore z nowotworami synchronicznymi były diagnozowane we wcześniejszych stadiach w porównaniu z chorymi z pojedynczym nowotworem. Miały one również niższy stopień zaawansowania histologicznego. Wszystkie chore z nowotworami synchronicznymi miały I stopień zaawansowania raka endometrium, a 85% z nich miało również wczesne stadium raka jajnika.

Według innych autorów, stopnie zaawansowania obu nowotworów złośliwych wynosiły dla raka jajnika: IA – 11-71%, IB – 9%, IC – 16-39%, II – 9-22%, III – 21%, a dla raka macicy: IA – 37-42%, IB – 32-47%, IC – 4%, II – 8%, IIIA – 9%, IIIC – 9% . U 56% chorych oba nowotwory rozpoznano w I stopniu zaawansowania.

W naszej serii chorych stopień zaawansowania wynosił:

• dla raka jajnika: IA u 2 chorych, IC u 3 chorych, IIA, IIB i IIIB u pojedynczych chorych, IIIC – u 2 chorych;

• dla raka macicy: IA u 3 chorych, II u 5 chorych, IIIB i IIIC u pojedynczych chorych.

W przypadku 2 chorych oba nowotwory rozpoznano w stadium IA. W naszym okręgu pacjentki z pojedynczym rakiem jajnika były diagnozowane w stadiach: I – 15%, II – 9%, III – 64%, IV – 12% .

Rak endometrioidalny jest rzadkim typem histologicznym raka jajnika i uważa się, że rozwija się w tych samych warunkach co rak endometrium. Według Signorelli i wsp. u chorych z rakami synchronicznymi dominuje typ endometrioidalny lub typ mieszany z komponentem endometrioidalnym. Ma i wsp. podali, że ten typ histologiczny stwierdzono u 69,8% chorych w jajniku. 46-88% chorych miało raka endometrioidalnego zarówno w macicy, jak i w jajniku .

Endometrioza jajników może odgrywać rolę w rozwoju endometrioidalnego raka jajnika. Według niektórych autorów endometrioza jajników współistniała z endometrioidalnym rakiem jajnika u 22-59% chorych .

W naszej serii, endometrioidalną histologię w jajniku obserwowano u 7 z 10 chorych. Pozostałe typy raka jajnika to: papillary cystadenocarcinoma, mucinous adenocarcinoma i undifferentiated carcinoma. Dla porównania, u chorych z pojedynczym rakiem jajnika z naszego powiatu typ endometrioidalny rozpoznano tylko w 14,3% przypadków, a histologia surowicza przeważała (30,7%) . Wszystkie nasze pacjentki z rakami synchronicznymi miały raka endometrioidalnego w endometrium.

Operacja jest obowiązkowa w operowalnych stadiach raka endometrium i jajnika. Optymalny zakres operacji w raku endometrium obejmuje panhysterektomię, cytologię otrzewnej i limfadenektomię miedniczą. W przypadku przerzutów do jamy brzusznej wskazana jest limfadenektomia paraaortalna, omentektomia i metastazektomia. Ta rozszerzona operacja jest zawsze wskazana u chorych z operowalnym rakiem jajnika. Obecnie zamiast laparotomii w przypadku raka endometrium często wykonuje się całkowitą histerektomię laparoskopową (TLH) z limfadenektomią. Korzyści związane z tą procedurą to krótszy pobyt w szpitalu i mniejsza liczba powikłań, ale jej główne wady to dłuższy czas trwania operacji i droższy sprzęt .

Wytyczne dotyczące leczenia adiuwantowego u chorych z rakiem synchronicznym nie zostały jeszcze ustalone. W praktyce klinicznej najczęściej jest to kompilacja wytycznych dotyczących leczenia poszczególnych nowotworów. Chemioterapia jest wskazana u wszystkich chorych na raka jajnika z wyjątkiem stadium IA/B stopnia 1. U chorych na raka endometrium chemioterapia jest wskazana tylko wtedy, gdy ryzyko przerzutów odległych jest wysokie (stopień 3, typ histologiczny clear cell lub papillary serous – raki typu II, zajęcie narządów miednicy mniejszej lub przerzuty do węzłów chłonnych). U chorych na raka jajnika standardowa chemioterapia oparta jest na związkach platyny w połączeniu z paklitakselem, u chorych na raka endometrium zaleca się również doksorubicynę. Ważnym elementem leczenia adjuwantowego w raku endometrium jest radioterapia, która jest wskazana u chorych w stadium IA G3 lub w stadiach IB-II. U chorych w stadiach I-II z innymi negatywnymi czynnikami rokowniczymi, u których stosuje się radioterapię adiuwantową, niekiedy rozważa się również zastosowanie chemioterapii. Adiuwantowa radioterapia wiązkami zewnętrznymi jest skuteczna w zapobieganiu niepowodzeniom w obrębie miednicy, niestety wiąże się z poważną wczesną i późną toksycznością. Adiuwantowa brachyterapia pochwy jest dobrym narzędziem w zapobieganiu nawrotom w pochwie, ale pooperacyjne napromienianie nie poprawia całkowitego przeżycia .

Wybór terapii adiuwantowej w większości przypadków raków synchronicznych zależy od stadium i stopnia zaawansowania raka jajnika, ponieważ nowotwór ten charakteryzuje się gorszym rokowaniem i większym ryzykiem nawrotu. U chorych z rakiem macicy w stopniu IA 5-letnie ryzyko nawrotu jest niższe niż 10%, u chorych w wyższym stopniu zaawansowania (G2-3) lub w stopniu IB-IIIA szacuje się je na 15%. Dane historyczne wskazują, że u chorych na raka jajnika, u których wykonano operację bez chemioterapii, 5-letnie przeżycie wynosiło 67% w I stopniu zaawansowania, 24% w II stopniu i 1% w III i IV stopniu zaawansowania .

Kontrowersje budzi stosowanie radioterapii u chorych na raka synchronicznego, leczonych chemioterapią adiuwantową. Według Maggi i wsp. pacjentki z rakiem endometrium i wysokim ryzykiem nawrotu (stopień IB-II, stopień G3 lub stopień III) odniosły taką samą korzyść w zakresie przeżycia całkowitego i przeżycia wolnego od nawrotu z chemioterapii cisplatyną, doksorubicyną i cyklofosfamidem, jak z radioterapii. Radioterapia opóźniała wystąpienie wznowy miejscowej, a chemioterapia opóźniała wystąpienie przerzutów, ale różnice nie były istotne statystycznie. Susumu i wsp. podali jednak, że adiuwantowa chemioterapia była korzystniejsza niż radioterapia u chorych wysokiego ryzyka.

Z drugiej strony Hogberg i wsp. na podstawie 2 badań klinicznych NSGOEC-9501/EORTC-55991 i MaNGO ILIADE-III porównujących sekwencyjną adiuwantową chemioradioterapię z radioterapią u chorych z operacyjnym rakiem endometrium i wysokim ryzykiem nawrotu wykazali, że leczenie skojarzone wydłuża przeżycie wolne od nawrotu i przeżycie swoiste dla nowotworu, ale badania te obejmowały chore z pojedynczym rakiem endometrium, a chemioterapia była inna niż połączenie paklitaksel-karboplatyna.

Według różnych autorów 60-80% chorych z rakiem synchronicznym było leczonych chemioterapią adiuwantową, 2-13% – radioterapią, 4-28% – chemioterapią i radioterapią, a 2% – bez leczenia adiuwantowego.

Wszystkie chore w naszej serii otrzymały adiuwantową chemioterapię z powodu raka jajnika, żadna z nich nie miała adiuwantowej radioterapii.

Według różnych autorów 5-letnie przeżycie u chorych z rakami synchronicznymi wynosi 71-96%. W badaniu Oranratanaphana i wsp. 5-letnie przeżycie wolne od nawrotów i całkowite przeżycie chorych z rakiem synchronicznym i chorych z pojedynczym rakiem endometrium wynosiło odpowiednio 64,2% vs. 41,5%, (p = 0,17) i 92,8% vs. 48,5% (p = 0,036).

W naszej serii mediana obserwacji wynosiła 13 miesięcy (zakres: 3-53 miesiące). U jednego chorego doszło do nawrotu choroby, jeden chory utracił przytomność. Pozostałe pacjentki żyją bez nawrotu choroby. Dla porównania, u chorych na raka jajnika z naszego okręgu 5-letnie przeżycie wolne od choroby i przeżycie całkowite wynoszą odpowiednio 61,3% i 48,1% .