W swoim czasie Sir Francis Drake był znany w Anglii jako wytrawny żeglarz, poszukiwacz przygód, prywatny żeglarz, nawigator i bohater wojenny. Hiszpanie postrzegali go jednak jako nielegalnego handlarza zniewolonymi ludźmi i bezwzględnego pirata.
Francis Drake osiągnął pełnoletność w czasach budowania imperium przez Anglię, która pozostawała w tyle za wcześniejszymi eksploracjami i ekspansją kolonialną swojego głównego rywala, Hiszpanii. Jego wczesne lata spędzone wśród statków u ujścia Tamizy naznaczone były intensywnym emocjonalnym zgiełkiem protestanckiej reformacji, która rządziła nie tylko życiem duchowym Europy, ale także jej życiem politycznym.
Poszukiwanie nowych lądów i bogactw zaprowadziło Drake’a na wiele rejsów przez Atlantyk. Podczas swoich pierwszych trzech transatlantyckich rejsów żeglował z Johnem Hawkinsem, swoim drugim kuzynem i człowiekiem, którego uważa się za pierwszego angielskiego handlarza niewolników. W 1568 r., podczas trzeciej wyprawy, flota Hawkinsa została zaatakowana przez hiszpańskie okręty wojenne za prowadzenie nielegalnego handlu na Morzu Karaibskim, w tym handlu zniewolonymi ludźmi. Hawkins stracił cztery z sześciu statków, a on i Drake ledwo uniknęli śmierci. To wydarzenie stało się katalizatorem nienawiści Drake’a do Hiszpanii i poprzedziło wiele bitew, które stoczył przeciwko Hiszpanom.
To właśnie podczas swojej czwartej podróży transatlantyckiej, w 1572 roku, Drake podobno wspiął się na drzewo na Przesmyku Panamskim i po raz pierwszy ujrzał Pacyfik. Zniewolony tym widokiem, przysiągł, że popłynie angielskim statkiem na te wody.
Drake dotrzymał przysięgi, wypływając z Plymouth w 1577 roku z flotą pięciu statków i kierując się na południe i zachód pośród sztormów i buntów. Przepływając przez Cieśninę Magellana, Drake dotarł do Pacyfiku we wrześniu 1578 roku i kontynuował podróż na północ w poszukiwaniu Przejścia Północno-Zachodniego. Kierując się na północ, atakował statki i porty wzdłuż zachodniego wybrzeża Ameryki Południowej, ważnego źródła hiszpańskich bogactw kolonialnych. Jego statek, Golden Hind (który pierwotnie nosił nazwę Pelican), został wkrótce wypełniony złotem i srebrem, skrzyniami z rzadkimi porcelanami z Chin, przyprawami i jedwabiami.
Ostatecznie zrezygnował z poszukiwań Przejścia Północno-Zachodniego i uważa się, że spędził sześć tygodni w „dogodnym i pasującym porcie” w tym, co jest obecnie Point Reyes National Seashore w Kalifornii, naprawiając Golden Hind i przygotowując się do długiej podróży na zachód przez Pacyfik.
Drake kontynuował przez Pacyfik do Indonezji, a następnie wokół Afryki Cape of Good Hope, kończąc ostatni etap „The Voyage of Circumnavigation”, jak wrócił do Anglii. Golden Hind, wypełniony po brzegi skarbami z Indii Wschodnich, dotarł do Plymouth we wrześniu 1580 roku. 4 kwietnia 1581 roku królowa Elżbieta I nadała Drake’owi tytuł szlachecki na pokładzie „Golden Hind” w uznaniu za tę podróż.
Podczas gdy „Podróż dookoła świata” jest jednym z najsłynniejszych morskich wyczynów Drake’a, po tym jak pełnił on funkcję burmistrza Plymouth i posła do parlamentu we wczesnych latach 80-tych XV wieku, powrócił na morze w 1585 roku, by zaatakować hiszpańskie osady na Karaibach. Drake dowodził flotą składającą się z około 25 statków i 2300 ludzi. Jego najważniejszymi celami podczas tej wyprawy były Santo Domingo (w dzisiejszej Dominikanie) i Cartagena (w dzisiejszej Kolumbii); z obu tych miast wyłudził sowite okupy.
Po spustoszeniu hiszpańskich kolonii na Karaibach wiosną 1586 roku Drake obrał kurs na Anglię, podążając wzdłuż Prądu Zatokowego wzdłuż wschodniego wybrzeża Florydy. 28 maja jego czujka dostrzegła nadbrzeżną wieżę strażniczą osady San Agustin (St. Augustine) (w dzisiejszej północno-wschodniej Florydzie). Tylko około 150 żołnierzy stanowiło większość mieszkańców miasta, więc siły Drake’a mogły bez trudu najechać i spalić miasto. Ta akcja powinna była uzmysłowić Hiszpanom zarówno słabość walczącej kolonii, jak i olbrzymi charakter angielskiego przeciwnika. Jednak mimo że Anglicy i piraci wielokrotnie nękali hiszpańską kolonię w ciągu następnego stulecia, rząd hiszpański nie spieszył się z budową fortyfikacji, by wzmocnić swoją kontrolę nad tym obszarem. Budowa Castillo de San Marcos, aby strzec Saint Augustin Inlet, rozpoczęła się dopiero w 1672 roku, a budowa Fortu Matanzas, aby kontrolować Matanzas Inlet, „tylne drzwi” do San Agustin, rozpoczęła się dopiero w 1740 roku. Obie fortyfikacje są obecnie obiektami National Park Service.
Kontynuując swoją podróż do domu, Drake uratował również angielską kolonię wojskową, która została założona na wyspie Roanoke w 1585 roku w miejscu, gdzie obecnie znajduje się Fort Raleigh National Historic Site. Drake przybył do Roanoke w czerwcu 1586 roku w samą porę, by uratować 115-osobowy oddział wojskowy przed śmiercią głodową i zbliżającym się atakiem Algonkinów, przewożąc ich i ich przywódcę, Ralpha Lane’a, z powrotem do Anglii.
Nie dane mu było długo pozostać w domu, zanim został wysłany przez królową Elżbietę I, by poprowadzić atak na hiszpańską flotę w Kadyksie w 1587 roku. Ekspedycja okazała się sukcesem militarnym – zniszczono lub zdobyto ponad sto hiszpańskich statków, opóźniając o rok plan króla Filipa, który zamierzał wyruszyć ze swoją armadą na Anglię. Kiedy hiszpańska armada ruszyła w 1588 roku, Drake, służąc jako wiceadmirał dowodzący zwinną angielską flotą okrętów wojennych, walnie przyczynił się do zniszczenia potężnej hiszpańskiej armady u wybrzeży Anglii, pomagając utorować drogę Anglii do pozycji światowego supermocarstwa i zapewniając Drake’owi reputację jednego z najlepszych żeglarzy w historii.
Pokonanie hiszpańskiej armady było jednak jednym z ostatnich udanych przedsięwzięć Drake’a. Wyprawa mająca na celu zaatakowanie Hiszpanii zakończyła się niepowodzeniem w 1589 roku. Sześć lat później powrócił na Karaiby, gdzie poniósł dwie znaczące porażki.
Po przepłynięciu Atlantyku Drake przepłynął przez kanał pomiędzy dzisiejszymi Brytyjskimi Wyspami Dziewiczymi a Wyspami Dziewiczymi Stanów Zjednoczonych, kanał, który teraz nosi jego imię. I choć Park Narodowy Wysp Dziewiczych na wyspie St. John graniczy z kanałem Sir Francisa Drake’a, nie ma obecnie żadnych dowodów na to, że Drake postawił stopę na wyspie St. John w drodze do Puerto Rico, gdzie stoczono bitwę o San Juan.
22 listopada 1595 roku Drake natknął się na Castillo San Felipe del Morro (El Morro) – który zyskał reputację niezdobytego i który jest obecnie częścią San Juan National Historic Site – broniący portu w San Juan. Szczęście było po stronie Hiszpanów; błędna kalkulacja Drake’a, wraz z odwagą obrońców El Morro, doprowadziła do zupełnie nieoczekiwanej porażki Anglików.
Drake popłynął dalej ze swoją ranną flotą, aby zaatakować port Panamá na początku stycznia 1596 roku, ale został, po raz kolejny, pokonany. Kilka tygodni później sir Francis Drake zmarł na pokładzie statku na dyzenterię 28 stycznia 1596 roku i został pochowany na morzu w pobliżu Portobelo na karaibskim wybrzeżu Panamy.
.