A doença hepática pode ocorrer através de vários mecanismos:
Danos de DNAEditar
Um mecanismo geral, aumento dos danos de DNA, é compartilhado por algumas das principais causas de doença hepática. Essas principais causas incluem infecção pelo vírus da hepatite B (HBV) ou vírus da hepatite C (HCV), abuso de álcool e obesidade.
Infecção viral pelo (HBV), ou (HCV) causa um aumento de espécies reativas de oxigênio (ROS). O aumento das ROS intracelulares é cerca de 10.000 vezes com a infecção crônica pelo HBV e 100.000 vezes após a infecção pelo HCV. Este aumento na ROS causa inflamação e um aumento adicional na ROS. As ROS causam mais de 20 tipos de danos no DNA. Os danos do DNA oxidativo são mutagênicos e também causam alterações epigenéticas nos locais de reparo do DNA. Alterações epigenéticas e mutações afetam a maquinaria celular que podem fazer com que a célula se replique a uma taxa maior ou resultar na célula evitando a apoptose, e assim contribuir para a doença hepática. No momento em que as alterações epigenéticas e mutacionais acumuladas eventualmente causam carcinoma hepatocelular, as alterações epigenéticas parecem ter um papel ainda maior na carcinogênese do que as mutações. Apenas um gene, TP53, é mutado em mais de 20% dos cânceres hepáticos, enquanto 41 genes têm promotores hipermetílicos (reprimindo a expressão gênica) em mais de 20% dos cânceres hepáticos.
O consumo excessivo de álcool causa um acúmulo de acetaldeído. O acetaldeído e os radicais livres gerados pela metabolização do álcool induzem danos ao DNA e stress oxidativo. Além disso, a ativação de neutrófilos na doença hepática alcoólica contribui para a patogênese dos danos hepatocelulares ao liberar espécies reativas de oxigênio (que podem danificar o DNA). O nível de estresse oxidativo e de adutos de DNA induzidos por acetaldeído devido ao consumo de álcool não parece ser suficiente para causar o aumento da mutagênese. No entanto, conforme revisto por Nishida et al., a exposição ao álcool, causando danos ao DNA oxidante (que é reparável), pode resultar em alterações epigenéticas nos locais de reparação do DNA. Alterações epigenéticas da expressão gênica induzidas pelo álcool parecem levar a lesão hepática e, em última instância, carcinoma.
Obesidade está associada a maior risco de câncer primário de fígado. Como mostrado com ratos, ratos obesos são propensos ao câncer de fígado, provavelmente devido a dois fatores. Os camundongos obesos têm aumentado as citocinas pró-inflamatórias. Ratos obesos também têm níveis mais altos de ácido deoxicólico (DCA), um produto da alteração do ácido biliar por certos micróbios intestinais, e estes micróbios estão aumentados com a obesidade. O excesso de DCA causa danos no DNA e inflamação no fígado, que, por sua vez, pode levar ao câncer de fígado.
Outros aspectos relevantesEditar
Uma forma comum de doença hepática é a infecção viral. Hepatites virais como o vírus da Hepatite B e o vírus da Hepatite C podem ser transmitidas verticalmente durante o nascimento através do contacto com sangue infectado. Segundo uma publicação da NICE de 2012, “cerca de 85% das infecções por hepatite B em recém-nascidos tornam-se crónicas”. Em casos ocultos, o vírus da Hepatite B está presente pelo DNA do HBV, mas os testes para o HBsAg são negativos. O alto consumo de álcool pode levar a várias formas de doença hepática, incluindo hepatite alcoólica, doença hepática gorda alcoólica, cirrose e câncer de fígado. Nas fases iniciais da doença hepática alcoólica, a gordura acumula-se nas células do fígado devido ao aumento da criação de triglicéridos e ácidos gordos e a uma diminuição da capacidade de decomposição dos ácidos gordos. A progressão da doença pode levar à inflamação do fígado devido ao excesso de gordura no fígado. As cicatrizes no fígado ocorrem frequentemente à medida que o corpo tenta sarar e as cicatrizes extensas podem levar ao desenvolvimento de cirrose em fases mais avançadas da doença. Aproximadamente 3-10% dos indivíduos com cirrose desenvolvem uma forma de cancro do fígado conhecida como carcinoma hepatocelular. Segundo Tilg, et al., o microbioma intestinal pode muito bem ter um efeito, estar envolvido na fisiopatologia, nos vários tipos de doença hepática que um indivíduo pode encontrar.
Poluentes do arEditar
Matéria particulada (PM) ou negro de fumo (CB) são poluentes comuns. Os seguintes fatores são os efeitos prejudiciais da exposição do fígado sob PM ou CB. Primeiro, eles têm um efeito tóxico direto óbvio sobre o fígado. Os produtos químicos afetam o metabolismo e afetam a função hepática. Em segundo lugar, a inflamação do fígado causada por PM e CB afeta o metabolismo dos lipídios e a doença hepática gordurosa. Terceiro, PM e CB podem translocar de pulmão para fígado.
PM e CB podem facilmente translocar de pulmão para fígado. Como eles são muito diversos e cada um tem uma toxicodinâmica diferente, os mecanismos detalhados não são claros. As frações de PM solúveis em água são a parte mais importante para a translocação de PM para o fígado através da circulação extra-pulmonar. Quando o PM atravessa os vasos sanguíneos para o sangue, ele se combina com as células imunes, o que estimulará respostas imunes inatas. As citocinas pró-inflamatórias serão liberadas e causarão a progressão da doença.