Hepatotoxicidade

O corpo humano identifica quase todas as drogas como substâncias estranhas (isto é, xenobióticos) e submete-as a vários processos químicos (isto é, metabolismo) para torná-las adequadas para eliminação. Isto envolve transformações químicas para (a) reduzir a solubilidade da gordura e (b) alterar a actividade biológica. Embora quase todos os tecidos do corpo tenham alguma capacidade para metabolizar substâncias químicas, o retículo endoplasmático liso no fígado é o principal “centro de desobstrução metabólica”, tanto para substâncias químicas endógenas (por exemplo, colesterol, hormonas esteróides, ácidos gordos, proteínas) como para substâncias exógenas (por exemplo, drogas, álcool). O papel central desempenhado pelo fígado na depuração e transformação dos produtos químicos torna-o susceptível a lesões induzidas por drogas.

O metabolismo das drogas é normalmente dividido em duas fases: fase 1 e fase 2. Pensa-se que a reacção da fase 1 é a preparação de um fármaco para a fase 2. No entanto, muitos compostos podem ser metabolizados diretamente pela fase 2. A reacção da fase 1 envolve oxidação, redução, hidrólise, hidratação e muitas outras reacções químicas raras. Estes processos tendem a aumentar a solubilidade da água da droga e podem gerar metabolitos que são mais quimicamente ativos e potencialmente tóxicos. A maioria das reações da fase 2 ocorrem no citosol e envolvem conjugação com compostos endógenos através de enzimas transferase. Os produtos quimicamente ativos da fase 1 são tornados relativamente inertes e adequados para eliminação por esta etapa.

Um grupo de enzimas localizadas no retículo endoplasmático, conhecido como citocromo P-450, é a família mais importante de enzimas metabolizadoras no fígado. O citocromo P-450 é o componente terminal da oxidase de uma cadeia de transporte de elétrons. Não é uma única enzima, mas consiste de uma família estreitamente relacionada de 50 isoformas; seis delas metabolizam 90% das drogas. Existe uma enorme diversidade de produtos individuais do gene P-450, e esta heterogeneidade permite ao fígado realizar a oxidação sobre uma vasta gama de produtos químicos (incluindo quase todos os medicamentos) na fase 1. Três características importantes do sistema P-450 têm papéis na toxicidade induzida por drogas:

1. Diversidade genética:

Cada uma das proteínas do P-450 é única e é responsável (até certo ponto) pela variação do metabolismo das drogas entre os indivíduos. As variações genéticas (polimorfismo) no metabolismo do P-450 devem ser consideradas quando os pacientes exibem sensibilidade ou resistência a efeitos medicamentosos não usuais em doses normais. Tal polimorfismo também é responsável pela resposta variável de medicamentos entre pacientes de diferentes origens étnicas.

2. Mudança na atividade enzimática:

Muitas substâncias podem influenciar o mecanismo enzimático da P-450. Os medicamentos interagem com a família enzimática de várias maneiras. Os medicamentos que modificam a enzima do citocromo P-450 são referidos como inibidores ou indutores. Os inibidores enzimáticos bloqueiam a atividade metabólica de uma ou várias enzimas do P-450. Este efeito geralmente ocorre imediatamente. Por outro lado, os indutores aumentam a atividade do P-450 ao aumentar sua síntese. Dependendo da meia vida do fármaco indutor, geralmente há um atraso antes que a atividade enzimática aumente.

3. inibição competitiva:

algumas drogas podem partilhar a mesma especificidade de P-450 e assim bloquear competitivamente a sua biotransformação. Isto pode levar ao acúmulo de medicamentos metabolizados pela enzima. Este tipo de interação medicamentosa também pode reduzir a taxa de geração de substrato tóxico.

Padrões de lesãoEditar

Química produz uma grande variedade de lesões hepáticas clínicas e patológicas. Os marcadores bioquímicos (por exemplo, alanina transferase, fosfatase alcalina e bilirrubina) são frequentemente utilizados para indicar danos hepáticos. Lesão hepática é definida como um aumento (a) do nível de ALT mais de três vezes do limite superior do normal (ULN), (b) do nível de ALP mais de duas vezes ULN, ou (c) do nível total de bilirrubina mais de duas vezes ULN quando associado ao aumento de ALT ou ALP. Os danos hepáticos são ainda caracterizados em tipos hepatocelulares (predominantemente elevação inicial de Alanina transferase) e colestáticos (elevação inicial de fosfatase alcalina). Contudo não são mutuamente exclusivas e os tipos mistos de lesões são frequentemente encontrados.

Padrões histopatológicos específicos de lesão hepática por lesão induzida por drogas são discutidos abaixo.

Necrose ZonalEditar

Este é o tipo mais comum de necrose hepática induzida por drogas onde a lesão está em grande parte confinada a uma zona particular do lobulo hepático. Pode manifestar-se como um nível muito alto de ALT e grave perturbação da função hepática levando à insuficiência hepática aguda.

As causas incluem: Paracetamol, tetracloreto de carbono

HepatiteEdito

Neste padrão, a necrose hepatocelular está associada com infiltração de células inflamatórias. Pode haver três tipos de hepatite induzida por drogas. (A) A hepatite viral é a mais comum, onde as características histológicas são semelhantes às da hepatite viral aguda. (B) na hepatite focal ou não específica, focos dispersos de necrose celular podem acompanhar a infiltração linfocítica. (C) a hepatite crônica é muito semelhante à hepatite auto-imune clínica, serológica e histológica.

Causas: (a) Hepatite viral: halotano, isoniazida, fenitoína (b) Hepatite focal: Aspirina (c) Hepatite crónica: Metildopa, diclofenaco

ColestaseEdito

Lesão hepática leva ao comprometimento do fluxo biliar e os casos são predominados por prurido e icterícia. A histologia pode mostrar inflamação (hepatite colestática) ou pode ser branda (sem qualquer inflamação parenquimatosa). Em raras ocasiões, pode produzir características semelhantes à cirrose biliar primária devido à destruição progressiva de pequenos canais biliares (síndrome do canal de fuga).

Causas: (a) Bland: Pílulas contraceptivas orais, esteroides anabólicos, andrógenos (b) Inflamatório: Alopurinol, co-amoxiclav, carbamazepina (c) Ductal: Clorpromazina, flucloxacilina

EsteatoseEdito

Hepatotoxicidade pode se manifestar como acúmulo de triglicerídeos, o que leva ao fígado gorduroso de pequenas gotas (microvesicular) ou de grandes gotas (macrovesicular). Existe um tipo separado de esteatose pelo qual o acúmulo de fosfolipídios leva a um padrão similar às doenças com defeitos do metabolismo dos fosfolipídios herdados (por exemplo, doença de Tay-Sachs)

Causas: (a) Microvesicular: Aspirina (síndrome de Reye), cetoprofeno, tetraciclina (especialmente se expirado) (b) Macrovesicular: Acetaminofeno, metotrexato (c) Fosfolipidose: Amiodarona, nutrição parenteral total (d) Antiviral: análogos nucleosídeos (e) Corticosteróide (f) Hormonal: Tamoxifen

GranulomaEdit

Granulomas hepáticos induzidos por drogas são geralmente associados com granulomas em outros tecidos e os pacientes tipicamente apresentam características de vasculite sistêmica e hipersensibilidade. Mais de 50 drogas já foram implicadas.

Causas: Allopurinol, fenitoína, isoniazida, quinina, penicilina, quinidina

Lesões vascularesEdito

Resultam de lesão do endotélio vascular.

Causas: Doença venooclusiva: Agentes quimioterápicos, chá de arbusto Peliosis hepática: Esteróides anabolizantes Trombose venosa hepática: Contraceptivos orais

NeoplasmaEditar

Neoplasias têm sido descritas com exposição prolongada a alguns medicamentos ou toxinas. Carcinoma hepatocelular, angiossarcoma e adenomas hepáticos são os geralmente relatados.

Causas: Cloreto de vinila, pílula contraceptiva oral combinada, esteroide anabólico, arsênico, torotraste.