Discussão
Uma distinção entre câncer síncrono primário de ovário e endometrial e um câncer disseminado é baseada nos seguintes critérios patológicos descritos por Scully et al. e empregados por patologistas em nossa instituição:
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dissimilaridade histológica dos tumores (em 3 nossos pacientes);
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não ou apenas invasão miometrial superficial do tumor endometrial;
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nenhuma invasão do espaço vascular do tumor endometrial;
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hiperplasia endometrial atípica adicionalmente presente;
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ausência de outras evidências de propagação do tumor endometrial;
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Tumorovariano unilateral (80-90% dos casos, mas em nossa série apenas 50%);
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Tumorovariano localizado principalmente em parênquima;
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nenhuma invasão do espaço vascular, implantes superficiais ou localização hilar predominante no ovário;
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ausência de outras evidências de propagação do tumor ovariano;
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endometriose ovariana presente.
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Curso clínico da doença também é considerado .
Atualmente o valor de algumas características moleculares como perda de heterozigosidade (LOH), inativação clonal do cromossomo X ou instabilidade do microssatélite (MI) no processo diagnóstico está sendo explorado, mas ainda não há dados inequívocos. Por exemplo, padrões diferentes de LOH em dois tumores não indicam necessariamente sua origem clonal diferente, pois podem representar fragmentos distantes de um mesmo tumor heterogêneo. Por outro lado, padrões idênticos de inativação do cromossomo X foram encontrados em dois clones diferentes de células em 50% dos casos examinados .
Mutações de PTEN/MMAC1 (ch10q23) são frequentemente observadas em pacientes com câncer endometrial tipo I. O adenocarcinoma endometrióide é o tipo histológico mais comum em pacientes com câncer de ovário primário síncrono e endometrial . Lin et al. sugerem que as mesmas mutações de PTEN e LOH na região 10q23 tanto em tumores ovarianos quanto endometriais indicam que são um câncer disseminado. Por exemplo, fatores hormonais podem desempenhar um papel na tumorigenese . Portanto, características patológicas continuam sendo a base do processo diagnóstico e o valor dos marcadores moleculares e genéticos ainda é desconhecido .
Cânceres sincrônicos de ovário primário e endometrial são diagnosticados em uma idade mais jovem e são vistos 2-10 vezes mais frequentemente do que se poderia esperar em relação à taxa de morbidade de um único ovário ou câncer endometrial. Estes dados sugerem algumas predisposições genéticas para cancros síncronos .
Cânceres endometriais e ovarianos são típicos da síndrome de Lynch – uma doença que resulta de um defeito nos genes de reparação de incompatibilidade de DNA (MMR), o que leva à instabilidade do microsatélite . Soliman et al. rastrearam 102 pacientes com cânceres ovarianos e endometriais síncronos para mutações típicas do MSH2, MSH6, MLH1. 7% deles preenchiam critérios moleculares ou clínicos de síndrome de Lynch – tinham história de câncer anterior típico da síndrome ou parente de primeiro grau afetado. Este estudo mostrou que os cancros ovarianos e endometriais síncronos na maioria dos casos estão relacionados com outros factores genéticos ou ambientais que não a síndrome de Lynch. Por exemplo, mutações do gene TP53 ou polimorfismo do gene MDM2, que codifica para baixo o regulador do p53, estão envolvidas na patogênese do câncer endometrial. Assim, os testes moleculares devem ser limitados a mulheres com um histórico familiar ou pessoal de câncer anterior distinto para a síndrome. Em nosso estudo, nenhum dos pacientes tinha documentado síndrome de Lynch.
De acordo com a literatura, a maioria dos pacientes com cânceres sincrônicos apresenta sintomas característicos do câncer endometrial . Os sintomas mais frequentemente relatados são sangramento vaginal anormal (42-70%), dor no abdômen inferior (17-44%), tumor palpável na pélvis (28-40%) e aumento da concentração sérica de CA125 (65%) .
Em nossa série, foi observado sangramento vaginal anormal em 6 pacientes, tumor pélvico palpável – em 5 pacientes, dor abdominal – em 4 pacientes, dor na perna – 1 paciente, perda de peso corporal – 2 pacientes e constipação – 1 paciente. Um aumento da concentração sérica de CA125 foi observado em 6 casos.
Como mencionado anteriormente, cancros síncronos ocorrem em pacientes mais jovens do que cancros simples . Oranratanaphan et al. compararam características clínicas e patológicas, bem como a sobrevida em pacientes com câncer síncrono e câncer endometrial único disseminado para os ovários. Os doentes com cancros síncronos eram mais jovens (47 contra 56 anos de idade). Segundo outros autores, a mediana da idade dos pacientes com os tumores sincrônicos foi de 47-55 .
Em nossa série, a faixa etária dos pacientes foi de 48-62 anos e a mediana de idade de 56 anos. Para comparação, na população de pacientes com câncer de ovário do distrito de Lodz, a mediana de idade foi de 52 anos (variação 25-79) .
No estudo de Oranratanaphan et al., pacientes com câncer síncrono foram diagnosticados em estágios iniciais, comparando com pacientes com um único câncer. Eles também tinham uma classificação histológica mais baixa. Todos os pacientes com cânceres sincrônicos tinham estágio I de câncer endometrial e 85% deles também tinham câncer de ovário em estágio inicial.
De acordo com outros autores, os estágios de ambas as neoplasias malignas eram para câncer de ovário: IA – 11-71%, IB – 9%, IC – 16-39%, II – 9-22%, III – 21%, e para o câncer de útero: IA – 37-42%, IB – 32-47%, IC – 4%, II – 8%, IIIA – 9%, IIIC – 9% . Em 56% dos pacientes, ambas as neoplasias foram diagnosticadas no estágio I.
Em nossa série de pacientes, o estágio foi:
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para câncer de ovário: IA em 2 pacientes, IC em 3 pacientes, IIA, IIB e IIIB em pacientes isolados, IIIC – em 2 pacientes;
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para o câncer de útero: IA em 3 pacientes, II em 5 pacientes, IIIB e IIIC em pacientes individuais;
Em 2 pacientes, ambos os cânceres foram diagnosticados na fase IA. Em nosso distrito, os pacientes com câncer de ovário único foram diagnosticados em estágios: I – 15%, II – 9%, III – 64%, IV – 12% .
Câncer endometrióide é um tipo histológico raro de câncer de ovário e pensa-se que se desenvolve sob as mesmas condições que o câncer endometrióide. Segundo Signorelli et al. , em pacientes com cânceres sincrônicos do tipo endometrióide ou do tipo misto com um componente endometrióide é predominante. Ma et al. relataram que este tipo histológico foi encontrado em 69,8% das pacientes no ovário. 46-88% das pacientes tinham carcinoma endometrióide tanto no útero como no ovário .
Andometriose dos ovários pode ter um papel no desenvolvimento do câncer endometrióide dos ovários. Segundo alguns autores, a endometriose dos ovários coexistiu com câncer de ovário endometrioide em 22-59% das pacientes .
Em nossa série, a histologia endometrióide no ovário foi observada em 7 de 10 pacientes. Outros tipos de câncer de ovário foram: cistadenocarcinoma papilar, adenocarcinoma mucinoso e carcinoma indiferenciado. Para comparação, nas pacientes com câncer de ovário único do nosso distrito, o tipo endometrioide foi diagnosticado apenas em 14,3% dos casos e prevaleceu a histologia serosa (30,7%). Todos os nossos pacientes com câncer síncrono tinham câncer endometrióide no endométrio.
A cirurgia é obrigatória em estágios operáveis de câncer endometrióide e ovariano. A extensão ótima da operação no câncer endometrial abrange panisterectomia, citologia peritoneal e linfadenectomia pélvica. No caso de metástases abdominais, estão indicadas a linfadenectomia paraaórtica, a omentectomia e a metástase. Esta cirurgia prolongada está sempre indicada em pacientes com câncer de ovário operável. Actualmente, a histerectomia laparoscópica total (TLH) com linfadenectomia é frequentemente realizada em vez da laparotomia no caso de cancro endometrial. Os benefícios associados a este procedimento são uma menor permanência hospitalar e menos complicações, mas os seus principais inconvenientes são uma maior duração da cirurgia e equipamentos mais caros .
Ainda não foram estabelecidas linhas orientadoras para o tratamento adjuvante em pacientes com os cancros síncronos. Na prática clínica, geralmente é uma compilação de orientações para o tratamento dos respectivos cancros. A quimioterapia é indicada em todas as pacientes com câncer de ovário, com exceção do estágio IA/B grau 1. Em pacientes com cancro endometrial, a quimioterapia está indicada apenas quando o risco de metástases à distância é elevado (grau 3, células claras ou tipo histológico seroso papilar – carcinomas tipo II, envolvimento de paramétrio ou metástases nos gânglios linfáticos). Em pacientes com câncer de ovário, a quimioterapia padrão é baseada no composto de platina combinado com paclitaxel, em pacientes com câncer endometrial, a doxorubicina também é recomendada. Uma parte importante do tratamento adjuvante no câncer endometrial é a radioterapia, que é indicada em pacientes com estágio IA G3 ou nos estágios IB-II . Em pacientes nos estágios I-II com outros fatores prognósticos negativos, que são tratados com radioterapia adjuvante, às vezes também é considerada a quimioterapia. A radioterapia com feixe externo adjuvante é eficiente contra falhas pélvicas, infelizmente está associada a toxicidade grave precoce e tardia. A braquiterapia vaginal adjuvante é uma boa ferramenta para prevenir recidivas vaginais, mas a irradiação pós-operatória não melhora a sobrevida global .
A escolha da terapia adjuvante na maioria dos casos de câncer síncrono depende do estágio e grau do câncer ovariano, pois esta neoplasia é caracterizada por pior prognóstico e maior risco de recidiva. Em pacientes com câncer uterino estágio IA, o risco de recidiva por 5 anos é inferior a 10%, em pacientes com grau mais alto (G2-3) ou no estágio IB-IIIA é estimado em 15%. Dados históricos mostram que em pacientes com câncer de ovário, que foram operadas sem quimioterapia, uma taxa de sobrevida de 5 anos foi de 67% no estágio I, 24% no estágio II e 1% nos estágios III e IV .
O uso de radioterapia em pacientes com câncer síncrono, que são tratadas com quimioterapia adjuvante, é controverso. Segundo Maggi et al. , pacientes com câncer endometrial e alto risco de recidiva (estágios IB-II, grau G3 ou estágio III), obtiveram o mesmo benefício em relação à sobrevida global e à sobrevida livre de recidivas da quimioterapia com cisplatina, doxorubicina e ciclofosfamida da radioterapia. A radioterapia atrasou as recidivas locais e a quimioterapia atrasou as metástases, mas as diferenças não foram estatisticamente significativas. Entretanto, Susumu et al. relataram que a quimioterapia adjuvante foi mais benéfica do que a radioterapia em pacientes de alto risco.
Por outro lado, Hogberg et al. com base em 2 ensaios clínicos NSGOEC-9501/EORTC-55991 e MaNGO ILIADE-III comparando quimioradioterapia adjuvante sequencial com radioterapia em pacientes com câncer endometrial operável e alto risco de recidiva mostraram que o tratamento combinado prolonga a sobrevida livre de recidiva e a sobrevida específica do câncer, mas estes ensaios incluíram pacientes com câncer endometrial único e a quimioterapia foi diferente da combinação paclitaxel-carboplatina.
De acordo com diferentes autores, 60-80% dos pacientes com câncer síncrono foram tratados com quimioterapia adjuvante, 2-13% – com radioterapia, 4-28% – com quimioterapia e radioterapia e 2% – estavam sem tratamento adjuvante.
Todas as pacientes de nossa série receberam quimioterapia adjuvante por causa do câncer de ovário, nenhuma delas teve radioterapia adjuvante.
De acordo com diferentes autores, a taxa de sobrevida de 5 anos em pacientes com câncer síncrono é de 71-96% . No estudo de Oranratanaphan et al., uma taxa de sobrevida de 5 anos sem recorrência e uma taxa de sobrevida global de pacientes com câncer síncrono e pacientes com câncer endometrial único foram 64,2% vs. 41,5%, (p = 0,17) e 92,8% vs. 48,5% (p = 0,036), respectivamente.
Em nossa série, o seguimento mediano foi de 13 meses (variação: 3-53 meses). Um paciente teve uma recaída, outro foi perdido para o acompanhamento. Outros pacientes estão vivos sem recidiva. Para comparação, em pacientes com câncer de ovário de nosso distrito uma taxa de sobrevida livre de doença de 5 anos e taxa de sobrevida global são 61,3% e 48,1%, respectivamente .