DISCUSSÃO
Identificamos uma prevalência significativa de supressão do eixo HPA em crianças que tomam ICS para tratamento da asma (9,3%). Em todos os casos, as crianças estavam recebendo doses médias ou menores de ICS (faixa: 200 μg/dia a 500 μg/dia fluticasone ou equivalente). Além disso, a dose diária de ICS foi preditiva de supressão do eixo HPA, com um aumento de 250 μg/dia equivalendo, aproximadamente, a um aumento de 50% nas probabilidades de supressão do eixo HPA. É importante ressaltar que nenhum outro fator clínico foi capaz de prever a supressão nos casos identificados em comparação com crianças com um eixo de HPA normal, e não houve efeito estatisticamente significativo do tipo de droga ou duração da dose. A prevalência estimada de asma em crianças canadenses está entre 8% a 15%, indicando que este é um problema clínico significativo para médicos que tratam a asma infantil (20).
O impulso para esta revisão da literatura e posterior estudo foi a apresentação de uma criança, de nossa clínica de asma, ao pronto-socorro durante uma doença intercorrente com hipoglicemia significativa enquanto em dose média de ICS. As Diretrizes do Consenso Canadense para asma pediátrica de 2004 definiram as doses baixas, médias e altas de ICS em termos de diproprionato de beclomethasona clorofluorocarbono, um medicamento que não está disponível para uso no Canadá há algum tempo (2). Diretrizes mais recentes de consenso no Canadá definem categorias de dose baseadas em dipropionato de beclomethasona hidrofluroalcano (HFA) (partícula ultra fina) (4). Especificamente, uma dose média para crianças de seis a 11 anos de idade é 201 μg/dia a 400 μg/dia de diproprionato de beclomethasona HFA (201 μg/dia a 500 μg/dia de fluticasona). Uma dose média para crianças com mais de 12 anos é de 251 μg/dia a 500 μg/dia de dipropionato de HFA belcometasona (equivalente para a fluticasona). Diretrizes internacionais refletem este sistema de classificação (1).
Uma revisão da literatura identificou um único estudo publicado que mediu a prevalência de supressão do eixo HPA em crianças sendo tratadas com ICS (15). Nove das 26 crianças (35%) tiveram supressão, conforme identificado pelo teste de metirapone padrão ouro. Ao contrário do estudo atual, apenas o uso de budesonida foi estudado e nenhum efeito da dose atual de ICS foi encontrado. Da mesma forma, a dose cumulativa de ICS não foi preditiva de supressão do eixo HPA, mas foi encontrada como estatisticamente significativa quando combinada com a dose de esteróides nasais/m2. Embora não tenhamos encontrado um efeito do uso concomitante de esteróides nasais, ele é um fator importante quando se considera a dose total de esteróides em crianças com asma. Além disso, identificamos uma prevalência ligeiramente menor (9,3%) sobre uma gama de tipos de ICS, e estudos maiores são necessários para obter uma estimativa mais precisa. Talvez não seja surpreendente que não tenhamos encontrado supressão em crianças usando budesonida, pois apenas quatro crianças em nossa amostra estavam tomando a mesma.
A literatura disponível sobre o uso de testes de função adrenal basal e testes dinâmicos de função do eixo HPA foi revisada extensivamente por Zöllner (16). Os testes de função adrenal basal (incluindo plasma, salivares e cortisol urinário) são incapazes de identificar crianças que não podem responder adequadamente ao estresse, mas podem ser usados na triagem. Dos testes dinâmicos disponíveis da função do eixo HPA, o teste de metirapone e o teste de tolerância à insulina podem ser considerados padrões de ouro (16). Entretanto, o primeiro não está disponível na maioria dos locais, e o segundo é raramente usado devido a relatos de morte resultantes do teste (21). Além disso, o teste de tolerância à insulina está contra-indicado em pacientes com epilepsia e doença cardíaca, e em crianças menores de cinco anos de idade (22). O teste de estimulação ACTH é um bom teste alternativo de capacidade funcional adrenal. É importante destacar que a dose convencional de 250 μg é considerada suprafisiológica (7) e pode resultar em resultados falso-negativos. Portanto, foi escolhido o teste de baixa dose, que pode ser mais sensível na detecção de supressão leve ou evolutiva do eixo HPA (23).
Após o início do estudo, um pequeno estudo piloto (n=26) identificou o teste ACTH matinal sérico como potencial teste de triagem para supressão do eixo HPA (24). Entretanto, o ACTH tem uma meia-vida curta que requer um protocolo rigoroso para os testes. Os autores admitem que só seria útil em grandes centros com instalações no local familiarizados com os protocolos de amostragem e processamento. Embora o nível de cortisol sérico matinal não tenha sido recomendado para fins de triagem, ele está fracamente correlacionado com a supressão do eixo de HPA, conforme detectado pelo teste de metirapone padrão ouro (r=0,33, P=0,10)(24). O teste do cortisol matinal está prontamente disponível para a maioria dos clínicos no Canadá. A especificidade do teste é alta (aproximando-se de 100% quando é usado um corte de 83 nmol/L); entretanto, a sensibilidade é baixa (aproximadamente 60%) e os resultados estão sujeitos a variação fisiológica e patológica (14,16). Utilizamos o nível sérico de cortisol matinal para identificar crianças com potencial supressão do eixo HPA e, por este motivo, pode ter falhado crianças com supressão. O teste de estimulação de baixa dose de ACTH é um teste de seguimento adequado aos testes de triagem para supressão. Também está disponível na maioria dos centros pediátricos de asma no Canadá e tem uma alta sensibilidade para detectar a supressão do eixo HPA (aproximadamente 90%) (14). É importante notar que a especificidade deste teste varia na literatura; 58% em um estudo recente (25) a aproximadamente 90% (14), e a possibilidade de falsos-positivos não pode ser descartada. Independentemente disso, a medida dos níveis séricos de cortisol matinal aumenta a probabilidade de pré-teste em pacientes, e combinados, ambos os testes representam uma abordagem prática.
Outro estudo da literatura pesquisada por pediatras e endocrinologistas do Reino Unido registrando casos de crise adrenal (12). Os autores relataram uma taxa de 4,7% de ocorrência de crise adrenal confirmada por testes dinâmicos do eixo HPA. Ao contrário do estudo atual, os casos foram associados a altas doses de ICS (de 500 μg/dia a 2000 μg/dia fluticasone ou dose equivalente). As diretrizes européias atuais recomendam o rastreamento de crianças recebendo ≥400 μg/dia fluticasone ou equivalente (26). Uma diretriz norte-americana mais recente recomenda que a triagem seja considerada em crianças recebendo ≥500 μg/dia de fluticasona, com quaisquer sintomas independentemente da dose de ICS, em corticosteróides orais por mais de duas semanas consecutivas, crianças que receberam múltiplos cursos de esteróides orais por mais de três semanas nos seis meses anteriores e crianças em altas doses de ICS (14). Os resultados deste estudo apóiam estas diretrizes e adicionam a consideração de triagem daqueles em doses médias, independentemente dos sintomas.
Deve-se fazer todo esforço para reduzir a dose de ICS para a dose efetiva mais baixa que possa alcançar o controle dos sintomas da asma. O uso de um beta-agonista de longa ação combinado com a ICS não foi associado à ocorrência de supressão do eixo HPA no presente estudo, e é possível que uma dose efetiva mais baixa possa ser alcançada com seu uso concomitante. A ICS de baixa dose deve ser usada como dose inicial, e as diretrizes canadenses atuais apóiam o uso de terapia adicional em vez de aumentar a dose de ICS acima de 250 μg/dia fluticasone ou equivalente e certamente acima de 500 μg/dia (4). Além disso, encontramos uma tendência não significativa com a fluticasona em direção à supressão do eixo HPA. Este achado é preocupante à luz da elevada percentagem de uso de fluticasona na prática e pode ser devido ao aumento da lipofilicidade da droga e do tamanho das partículas grandes em comparação com outros compostos disponíveis (27,28). Este achado precisa ser investigado no futuro, estudos maiores.
Um relato de caso anterior identificou quatro crianças com supressão adrenal secundária à fluticasona ICS, que melhorou ao mudar para a ciclesonida (29). Por esta razão, a ciclesonida foi recomendada nesta situação (14,29). Embora os relatos de efeitos colaterais da ciclesonida estejam ausentes da literatura atual, duas crianças em nosso estudo foram encontradas com supressão do eixo HPA com ciclesonida, representando os primeiros casos descritos. Portanto, embora a ciclesonida possa ser benéfica em resposta à supressão do eixo HPA, é provável que sejam necessárias mais pesquisas sobre seu papel exato no tratamento.
O presente estudo teve várias limitações. Primeiro, embora a duração da dose da ICS tenha sido registrada, a duração total do tratamento da ICS desde o diagnóstico não foi conhecida. Portanto, um efeito cumulativo do uso da ICS poderia estar presente em nossa amostra, apesar de nossos critérios de inclusão (pelo menos três meses de dosagem estável e ausência de uso de esteróides orais nos três meses anteriores). Embora o uso de esteróides orais possa ter efeitos duradouros sobre o eixo HPA (até um ano) (30), este critério de exclusão não foi aplicado porque limitaria o tamanho da amostra e teria prolongado o período de recrutamento do presente estudo. Entretanto, este fator foi investigado após a conclusão do estudo (Tabela 3). Em segundo lugar, a gravidade da asma não foi medida em cada paciente. Entretanto, uma auditoria prévia do nosso centro identificou que a maioria das crianças era de asma ‘moderadamente persistente’ (1,17). Além disso, 96% dos pacientes na auditoria foram tratados de acordo com as diretrizes estabelecidas publicadas pela Global Initiative for Asthma (GINA) (1), indicando boa aderência geral no centro. Portanto, os resultados são mais reflexos de um centro de referência secundário, incluindo pacientes com asma anteriormente incontroláveis ou difíceis de administrar pelos médicos de família. Terceiro, o teste do nível sérico de cortisol matinal tem baixa sensibilidade e os valores normais não excluem a supressão do eixo HPA. Portanto, a prevalência pode ser uma estimativa conservadora porque um maior número de crianças poderia ter testes de estimulação ACTH anormais, mas ter níveis séricos de cortisol matinal dentro da faixa normal. Futuramente, estudos maiores devem tentar testes dinâmicos do eixo HPA em todos os participantes do estudo.