Síndrome de Peeling cutâneo

É Confidente do Diagnóstico?

Síndrome de Peeling cutâneo (PSS) refere-se a um grupo raro de doenças autossômicas recessivas heterogêneas que se manifestam como peeling cutâneo superficial sem peeling da mucosa. Três tipos de SFA foram caracterizados com base nas áreas de pele afetadas, presença de manifestações sistêmicas e mutações genéticas distintas. Primeiro, a SSP pode ser categorizada pela área da pele afetada. A SFA Acral limita-se às mãos e pés, enquanto que a SFA generalizada resulta em peeling generalizado. A SFA generalizada é ainda subcategorizada pela ausência ou presença de inflamação e inclui SFA não-inflamatória generalizada (SFA tipo A) e SFA inflamatória generalizada (SFA tipo B).

O que deve estar alerta na história

SFA cral: O aparecimento de sintomas para a SFA acral (SFA) ocorre logo após o nascimento ou na infância; os sintomas persistem durante toda a vida do paciente. Os pacientes apresentam descamação espontânea ou contínua da pele nas mãos e pés e às vezes nas extremidades inferiores. Os pacientes podem queixar-se de eritema, prurido ou sensação de ardor na área desnudada exposta. A história não é significativa para manifestações sistêmicas ou atopia. O peeling pode ser induzido por trauma mecânico, umidade, calor, transpiração e exposição à água.

Não-inflamatório generalizado/Tipo A SSAP: Onset de SSAP tipo A também se apresenta logo após o nascimento ou na primeira infância. Os pacientes apresentam uma escamação branca assintomática generalizada da pele que é mais proeminente nas extremidades superiores e inferiores e menos proeminente nas mãos e pés. Os pacientes podem ter prurido ocasional, mas não mostram qualquer evidência de atopia, febre, manifestações sistêmicas ou anormalidades nas unhas, cabelos ou mucosas. A pele frágil pode ser facilmente removida com água, vento, poeira, areia e fricção.

Inflamatório generalizado/Tipo B PSS: Também chamado peeling skin disease, apresenta-se logo após o nascimento ou na primeira infância com peeling espontâneo e desigual da pele com eritema e prurido. Uma revisão da história do paciente revelará atopia que pode se manifestar como alergias alimentares, prurido grave, asma, angioedema e urticária. Os pacientes afetados podem apresentar falha no desenvolvimento e infecções secundárias recorrentes (especialmente com Staphylococcus aureus).

Apesos característicos no exame físico

SPEAcral: Pacientes presentes com descamação superficial espontânea ou contínua e bolhas na superfície volar e dorsal das mãos e pés. A cicatrização ocorre espontaneamente sem cicatrizes ou atrofia, mas pode haver eritema na área desnudada.

SFA não-inflamatória generalizada/tipo A: Este subtipo é caracterizado por escamação branca e indolor generalizada da pele que é fácil e indolor de remover. A área desnudada não apresenta eritema ou sinais de inflamação. O peeling é mais proeminente em áreas nãoacrais. A pele espessa nas palmas das mãos e plantas dos pés pode às vezes ser um achado associado.

Inflamatório generalizado/Tipo B PSS: Pacientes presentes com descamação desigual e generalizada da pele com eritema e prurido. Sinais de infecções cutâneas secundárias superficiais e atopia sistêmica são comuns.

Resultados esperados de estudos diagnósticos

Acral PSS: Pacientes com PSS acral não apresentam anormalidades laboratoriais associadas. O exame histopatológico da pele mostra clivagem na junção entre o stratum corneum e o stratum granulosum. A ortoqueratose compacta também pode estar presente.

Noninflamatório/Tipo A SSP: Testes laboratoriais de rotina incluindo IgE sérica e um hemograma completo são normais em SSP tipo A. O SFA tipo A é histologicamente caracterizado por hiperqueratose, afinamento da camada granular e separação do estrato córneo do estrato granuloso ou uma divisão intracorneal. A divisão intracelular citoplasmática no estrato córneo inferior tem sido observada em microscopia eletrônica, bem como em grânulos anormais de queratoidalina cribriforme, que são indicativos de queratinização perturbada.

Inflamatório/Tipo B PSS: Testes laboratoriais classicamente mostram evidências de atopia, incluindo eosinofilia e IgE elevada. Outras anormalidades diagnósticas que aparecem esporadicamente nos relatos de casos foram níveis anormais de triptofano, aminoaciduria, elevação do cobre sérico, elevação da ceruloplasmina, aumento da capacidade de ligação do ferro e ferro, e metabolismo anormal da retinóide epidérmica. As alterações histológicas da SPP tipo B mostram acantose e hipergranulose. O stratum corneum aparece empilhado com hiperqueratose e paraqueratose, bem como descolamento da camada granular. Alongamento regular das cristas rete e dilatação dos capilares pode ser observado. Ao contrário do SFA acral e do SFA tipo A, na derme superior está presente um leve infiltrado inflamatório. A microscopia eletrônica mostra clivagem intracelular e intercelular de corneócitos. Também mostra clivagem intracelular de granulócitos com edema dentro e ao redor de células espinhosas.

Confirmação do diagnóstico

Acral PSS: O APSS é mais freqüentemente mal diagnosticado como epidermólise localizada da bullosa simplex. As duas podem ser diferenciadas na biópsia, pois a clivagem está localizada entre a camada córnea e granular da epiderme na APSS, e localizada na camada basal da epiderme na epidermólise localizada da bullosa simplex. Outros diagnósticos diferenciais que clinicamente se apresentam de forma semelhante incluem eritema queratolítico de inverno, ictiose esfoliante, dermatofitose, psoríase, dermatite de contacto alérgica e eczema disidrótico. Estas entidades podem ser distinguidas da APSS pela história, exame físico e análise histopatológica das biópsias de pele (ver “Resultados esperados dos estudos diagnósticos” acima).

O diagnóstico da APSS é confirmado com a identificação das mutações causais no gene TGM5 usando a análise de mutação do DNA derivado dos glóbulos brancos. A triagem do TGM5 está indicada para pacientes com ascendência européia que são suspeitos de ter epidermólise bolhosa simplex mas não têm mutações nos genes de queratina associados. Para prestadores de cuidados de saúde, os locais de testes laboratoriais podem ser encontrados no Registro de Testes Genéticos (GTR) através do National Council for Biotechnology Information (NCBI).

Generalized noninflammatory/type A PSS: O PSS tipo A apresenta-se com descamação superficial da pele logo após o nascimento ou na primeira infância. Os diagnósticos diferenciais incluem síndrome de pele escaldada estafilocócica, epidermólise bolhosa, dermatose pustular subcorneana, ictiose epidermolítica superficial (um fenótipo mais leve de ictiose epidermolítica), e outras formas de ESP. A SPP tipo A pode ser distinguida destas doenças pela história, exame físico e análise histopatológica das biópsias de pele (ver resultados esperados de estudos diagnósticos). A análise molecular para mutações no gene CHST8 é indicada para confirmar o diagnóstico. Para prestadores de cuidados de saúde, os locais de testes laboratoriais podem ser encontrados no GTR através do NCBI.

Inflamatório/Tipo B PSS: O PSS tipo B é caracterizado por descamação superficial desigual de toda a pele com eritroderma e prurido subjacentes nas áreas desnudadas. Está associado a manifestações atópicas. Os diagnósticos diferenciais incluem síndrome de hiper-IgE, dermatite atópica, e síndrome de Netherton. Existe uma considerável sobreposição fenotípica do SPP tipo B com outras doenças atópicas, especialmente a síndrome de Netherton, embora a história, os achados clínicos e a análise ultra-estrutural ou histopatológica das biópsias de pele possam ajudar a fazer o diagnóstico. O diagnóstico de SSP do tipo B pode ser confirmado com imuno-histoquímica mostrando ausência de córneodesmosina na epiderme ou análise mutacional para perda de funções no gene CDSN. Para os profissionais de saúde, os locais de testes laboratoriais podem ser encontrados no GTR através do NCBI.

Quem está em risco de desenvolver esta doença?

As três formas identificadas de síndrome de peeling cutâneo são todas desordens autossômicas recessivas raras. A PSS, como outras doenças autossômicas recessivas, mostra maior incidência na progênie de relações consanguíneas. Não há predomínio de homens ou mulheres. A APSS mostra uma predominância nas populações europeias, o que se supõe ser devido a um efeito fundador. Estudos sugerem que a APSS é frequentemente mal diagnosticada ou subdiagnosticada, sendo mais comum do que se pensava anteriormente.

Qual a Causa da Doença?

Etiologia

Acral PSS: A APSS é mais comumente devida a uma mutação na TGM5, que codifica para a transglutaminase 5. O TGM5 é uma enzima encontrada em células granulares que se cruzam com proteínas estruturais durante a diferenciação terminal da epiderme para formar o estrato córneo. Uma mutação recessiva no gene do CSTA também foi identificada em alguns casos que não têm a mutação TGM5. O CSTA codifica a cistatina, um inibidor da protease serina que é expresso em toda a derme. O mesmo gene tem sido implicado na ictiose esfoliante.

Não-inflamatória generalizada/tipo A PSS: A PSS tipo A é devida a uma mutação no gene CHST8 que codifica a N-acetilgalactosamina-4-O-sulfotransferase (GalNAc4ST1) do golgi transmembrana. Esta enzima é expressa em toda a epiderme e acredita-se que esteja envolvida na sulfatação de vários substratos da epiderme.

Inflamatório generalizado/Tipo B SPP: A SPP tipo B é devida a uma mutação no gene da córneodesmosina (CDSN). A córneodesmosina é uma glicoproteína adesiva localizada na parte extracelular do desmosoma e córneodesmosomas na transição do stratum granulosum para o stratum corneum e também na bainha interna da raiz dos folículos pilosos.

Patogênese

Acral PSS: A transglutaminase 5 é crucial para a diferenciação epidérmica normal. Esta enzima é localizada entre o stratum granulosum e o stratum corneum na epiderme e introduz ƴ-glutamyl-ƹ-lysine isopeptide bonds entre as proteínas estruturais do envelope celular cornificado. A ligação cruzada das proteínas estruturais entre estas duas camadas estabiliza a sua ligação e a perda desta enzima leva à instabilidade. Esta instabilidade epidérmica é responsável pelo descascamento superficial das superfícies acrômicas que é observado em APSS.

Generalized noninflammatory/type A PSS: Less is known about CHST8, a gene that encodes a golgi transmembrane N-Acetylgalactosamine-4-O-sulfotransferase (GalNAc4-ST1). Esta síndrome é causada por uma mutação homozigota de falta de sentido no gene CHST8, levando a uma substituição de aminoácidos na proteína. Evidências mostram que essa substituição resulta em diminuição da expressão, aumento da degradação e alteração do estado geral de glicosilação do GalNAc4-ST1, uma sulfotransferase (transfere grupos de enxofre para moléculas biológicas).

Grupos de sulfato em glicosaminoglicanos e em oligossacarídeos têm demonstrado desempenhar papéis cruciais na atribuição de funções altamente específicas às moléculas por transdução de sinal, interação célula a célula e desenvolvimento embrionário em todo o corpo. A importância da sulfatação de várias substâncias na epiderme também tem sido apreciada. Por exemplo, o sulfato de colesterol desempenha um papel crucial para a coesão e descamação do estrato córneo na epiderme. Em indivíduos normais, a proteína substancial GalNAc4-ST1 é expressa nas camadas espinhosas superior, granular e cornificada. Diminuição da quantidade desta proteína é expressa em pacientes com PSS tipo A.

Estes achados levaram à hipótese de que GalNAc4-ST1 é responsável pela coesão epidérmica normal nas camadas epidérmicas superiores, e perda de função leva ao fenótipo clínico de aumento e descamação contínua do estrato córneo.

Inflamatório generalizado/Type B PSS: Uma mutação no CDSN leva a uma perda de corneodesmosina, uma glicoproteína adesiva que contribui para a formação de corneodesmosomas. A córneodesmosina é responsável pela adesão célula a célula na derme superior, e sua degradação é essencial para a descamação normal. A ausência de córneodesmosina leva a uma diminuição da adesão célula a célula na derme superior, resultando na descamação do estrato córneo. Esta deficiência na adesão célula a célula encontrada na microscopia electrónica nas camadas córnea e granular permite uma maior permeação dos reagentes na epiderme.

A penetração dos alergénios na epiderme é considerada uma nova causa de doença atópica, com desenvolvimento de reacções de hipersensibilidade aos alergénios penetrantes. A reação inflamatória local aos alérgenos da derme superior é retratada histologicamente por um infiltrado inflamatório na derme superior, edema em torno das células espinhosas e dilatação capilar. É clinicamente manifestada pelo eritema e prurido devido à libertação de histamina e outros mediadores inflamatórios. Pensa-se que o aumento da penetração do alergénio é a causa da predisposição para desenvolver reacções de hipersensibilidade alérgica, como alergias alimentares e asma. As reacções de hipersensibilidade associadas são responsáveis pelos resultados diagnósticos de eosinofilia e aumento da IgE sérica.

Expressão elevada de calicreína na epiderme e resultados séricos têm sido implicados no angioedema e urticária que os doentes desenvolvem com esta doença. Alguns estudos demonstraram que níveis elevados de calicreína e histamina também contribuem parcialmente para o aumento do turnover e descamação do estrato córneo encontrado nesta doença.

Aplicações e complicações sistêmicas

Acral PSS: Acral PSS é largamente assintomático e o peeling cutâneo não leva à atrofia ou cicatrização dessa área. Os pacientes podem se queixar de prurido na área desnudada. Lesões, infecções secundárias e cicatrizes podem surgir com o arranhão dessas áreas.

SPEAcral não-inflamatório/tipo A: O SFA Acral é largamente assintomático e o peeling da pele não leva à atrofia ou cicatrização dessa área. Os pacientes podem queixar-se de prurido na área desnudada. Lesões, infecções secundárias e cicatrizes podem surgir com arranhões nessas áreas.

SFA inflamatória generalizada/tipo B: Complicações da SFA tipo B incluem falha no desenvolvimento, atopia (asma, alergias alimentares, urticária, angioedema) e infecções secundárias que são mais comumente devidas ao Staphylococcus aureus. Há também um único relato de caso de um paciente com SFA do tipo B com infecções recorrentes e nefropatia IgA.

Tratamento

SFA Cral: Não há tratamento específico para a SFA, e o tratamento atual é voltado para o alívio sintomático. Os pacientes devem ser educados sobre como o coçar pode levar a cicatrizes e complicações secundárias. Eles também devem ser educados sobre como evitar desencadeadores exacerbadores como traumas mecânicos, umidade, calor, transpiração e exposição à água. A aplicação tópica diária de emolientes nas áreas afetadas tem se mostrado útil. Pós absorventes ou antitranspirantes de alumínio têm sido eficazes no controle da transpiração, o que é um fator agravante em certos casos.

PSS não-inflamatório/tipo A generalizado: Não há tratamento específico para PSS tipo A. Os pacientes devem ser educados sobre como o coçar pode levar a cicatrizes e complicações secundárias. Eles também devem ser educados sobre como evitar coisas que exacerbam o descasque, como água, vento, poeira, areia e fricção. A aplicação tópica diária de emolientes nas áreas afetadas tem se mostrado útil. Pós absorventes ou antitranspirantes de alumínio têm sido eficazes no controle da transpiração, o que pode exacerbar esta doença.

Inflamatório generalizado/Tipo B PSS: Muitas terapias têm sido testadas para o tratamento de PSS tipo B com sucesso limitado. Metotrexato oral e tópico, esteroides orais e tópicos, isotretinoína sistêmica, alcatrão e fototerapia UVB têm sido considerados ineficazes. Emolientes tópicos podem fornecer alívio sintomático.

Alguns pesquisadores têm colocado a hipótese de que anti-histamínicos e inibidores de calicreína podem ser úteis para esta doença. Kallikrein e histamina são upregulados na epiderme em pacientes com SPP tipo B e estudos sugerem que essas moléculas perturbam a função da barreira epidérmica levando ao aumento da rotação e descamação do estrato córneo nesses pacientes.

Histamina está implicada no aspecto inflamatório dessa doença e os inibidores de calicreína também podem ser úteis em pacientes com SPP tipo B que desenvolvem angioedema. Embora seja teorizado que os anti-histamínicos e inibidores de calicreína poderiam ser um novo tratamento para a SSP do tipo B, não houve nenhum ensaio clínico que suporte isso, devido à raridade da doença. A terapia antibiótica que cobre o Staphylococcus aureus é recomendada quando se desenvolvem infecções secundárias da pele.

A abordagem terapêutica ideal

A abordagem terapêutica ideal para SFA e SFA tipo A envolve evitar fatores agravantes como água, transpiração, umidade, calor e fricção. Pós absorventes ou antiperspirantes de alumínio têm sido eficazes no controle da transpiração, o que é conhecido por exacerbar esta doença. A aplicação de emolientes tópicos após o banho pode oferecer algum alívio.

O tratamento para SFA inflamatória tipo B ou generalizada é menos simples e as pesquisas atuais teorizam o uso de anti-histamínicos e inibidores de calicreína, embora essas teorias não tenham sido comprovadas. Recomenda-se evitar o arranhão e outras exacerbações de doenças. Os emolientes tópicos podem ser úteis para alívio sintomático e a antibioticoterapia é recomendada quando se desenvolvem infecções cutâneas.

Manejo da paciente

As pacientes são manejadas por cuidados de longo prazo com um dermatologista que pode monitorar as exacerbações da doença, fornecer alívio terapêutico ideal e triar as complicações secundárias dessas doenças.

Cenários clínicos incomuns a considerar no manejo do paciente

A consciência clínica agressiva é garantida, já que o SFA é comumente mal diagnosticado. APSS e SFA tipo A têm sido comumente mal diagnosticadas na literatura como epidermólise bolhosa (EB), um distúrbio cutâneo bolhoso resultante de um defeito de ancoragem entre a epiderme e a derme. Se um paciente previamente diagnosticado com EB mostra descamação superficial contínua, propriedades histológicas de clivagem entre o estrato córneo e o estrato granuloso, e/ou ausência de genes desmin associados, o rastreamento para mutações da ESP pode ser justificado.

Existe também sobreposição significativa na apresentação clínica e patogênese da ESP inflamatória generalizada e da síndrome de Netherton. O defeito genético na síndrome de Netherton está no gene Spink5 que codifica para LEKT1, um inibidor da proteinase serina. A perda deste inibidor da serine proteinase leva a um aumento da actividade das proteases epidérmicas da serina, incluindo certas calicreínas. Estas proteases serinas são responsáveis pela quebra do desmossoma por proteólise prematura dos córneodemomos, levando à instabilidade epidérmica. Isto é semelhante ao PSS tipo B em que o defeito é a ausência de córneodesmosina, uma parte integrante dos córneodesmosomas. Esta sobreposição patogênica elucida porque aspectos do fenótipo da síndrome de Netherton são semelhantes ao SFA tipo B, incluindo descamação da pele, eritrodermia, infecções secundárias da pele e manifestações atópicas.

Possibilitam a distinção clínica com descamação contínua da pele em SFA tipo B com ausência de escamas de dois gumes e tricorexia invaginata (pêlos de bambu), uma entidade clínica encontrada na síndrome de Netherton. Um caso previamente diagnosticado de síndrome de Netherton com características clínicas atípicas e ausência de mutações de Spink5 deve ser mais trabalhado para PSS tipo B.