Hepatotoxicitate

• Vârsta
• Etnicitate și rasă
• Gender
• Stare nutrițională
• Statut nutrițional
• Subiacente afecțiuni hepatice
• Funcția renală
• Preșcolaritate
• Durata și dozajul medicamentului
• Inducția enzimatică
• Medicamentulto-drug interaction

Medicamentele continuă să fie retrase de pe piață din cauza descoperirii tardive a hepatotoxicității. Datorită metabolismului său unic și relației strânse cu tractul gastrointestinal, ficatul este susceptibil la leziuni cauzate de medicamente și alte substanțe. 75% din sângele care ajunge la ficat ajunge direct de la organele gastrointestinale și de la splină prin venele portale care aduc medicamente și xenobiotice în formă aproape nediluată. Mai multe mecanisme sunt responsabile fie de inducerea leziunilor hepatice, fie de agravarea procesului de deteriorare. multe substanțe chimice lezează mitocondriile, un organit intracelular care produce energie. Disfuncția acesteia eliberează o cantitate excesivă de oxidanți care, la rândul lor, lezează celulele hepatice. Activarea unor enzime din sistemul citocrom P-450, cum ar fi CYP2E1, duce, de asemenea, la stres oxidativ. Lezarea hepatocitului și a celulelor canalelor biliare duce la acumularea de acid biliar în interiorul ficatului. Acest lucru favorizează deteriorarea suplimentară a ficatului. Celulele non-parenchimatoase, cum ar fi celulele Kupffer, celulele stellate care stochează grăsime și leucocitele (adică neutrofilele și monocitele) au, de asemenea, un rol în acest mecanism.

Metabolismul medicamentelor în ficatEdit

Corpul uman identifică aproape toate medicamentele ca fiind substanțe străine (adică xenobiotice) și le supune la diferite procese chimice (adică metabolizare) pentru a le face potrivite pentru eliminare. Acest lucru implică transformări chimice pentru (a) a reduce solubilitatea în grăsimi și (b) a modifica activitatea biologică. Deși aproape toate țesuturile din organism au o anumită capacitate de a metaboliza substanțele chimice, reticulul endoplasmatic neted din ficat este principalul „centru de compensare metabolică” atât pentru substanțele chimice endogene (de exemplu, colesterol, hormoni steroizi, acizi grași, proteine), cât și pentru substanțele exogene (de exemplu, droguri, alcool). Rolul central jucat de ficat în eliminarea și transformarea substanțelor chimice îl face susceptibil la leziuni induse de medicamente.

Metabolismul medicamentelor este de obicei împărțit în două faze: faza 1 și faza 2. Se consideră că reacția din faza 1 pregătește un medicament pentru faza 2. Cu toate acestea, mulți compuși pot fi metabolizați direct de faza 2. Reacția de fază 1 implică oxidare, reducere, hidroliză, hidratare și multe alte reacții chimice rare. Aceste procese tind să crească solubilitatea în apă a medicamentului și pot genera metaboliți care sunt mai activi din punct de vedere chimic și potențial toxici. Majoritatea reacțiilor de fază 2 au loc în citosol și implică conjugarea cu compușii endogeni prin intermediul enzimelor transferaze. Produșii de fază 1 activi din punct de vedere chimic sunt făcuți relativ inerți și adecvați pentru eliminare prin această etapă.

Un grup de enzime localizate în reticulul endoplasmatic, cunoscut sub numele de citocrom P-450, este cea mai importantă familie de enzime metabolizatoare din ficat. Citocromul P-450 este componenta oxidazică terminală a unui lanț de transport al electronilor. Nu este o singură enzimă, ci mai degrabă constă într-o familie strâns înrudită de 50 de izoforme; șase dintre ele metabolizează 90% dintre medicamente. Există o diversitate extraordinară de produse genetice individuale P-450, iar această eterogenitate permite ficatului să efectueze oxidarea unei game vaste de substanțe chimice (inclusiv a aproape tuturor medicamentelor) în faza 1. Trei caracteristici importante ale sistemului P-450 au roluri în toxicitatea indusă de medicamente:

1. Diversitatea genetică:

Care dintre proteinele P-450 este unică și explică (într-o oarecare măsură) variația în metabolismul medicamentelor între indivizi. Variațiile genetice (polimorfismul) în metabolismul P-450 trebuie luate în considerare atunci când pacienții prezintă sensibilitate sau rezistență neobișnuită la efectele medicamentelor la doze normale. Un astfel de polimorfism este, de asemenea, responsabil pentru răspunsul variabil la medicamente în rândul pacienților cu origini etnice diferite.

2. Modificarea activității enzimatice:

Multe substanțe pot influența mecanismul enzimei P-450. Medicamentele interacționează cu familia enzimatică în mai multe moduri. Medicamentele care modifică enzima citocrom P-450 sunt denumite fie inhibitori, fie inductori. Inhibitorii enzimatici blochează activitatea metabolică a uneia sau mai multor enzime P-450. Acest efect apare, de obicei, imediat. Pe de altă parte, inductorii măresc activitatea P-450 prin creșterea sintezei sale. În funcție de timpul de înjumătățire al medicamentului inductor, există de obicei o întârziere înainte ca activitatea enzimatică să crească.

3. Inhibiția competitivă:

Anumite medicamente pot împărtăși aceeași specificitate a P-450 și astfel blochează competitiv biotransformarea acestora. Acest lucru poate duce la acumularea de medicamente metabolizate de enzimă. Acest tip de interacțiune medicamentoasă poate reduce, de asemenea, rata de generare a substratului toxic.

Modele de leziuniEdit

.

Produsele chimice produc o mare varietate de leziuni hepatice clinice și patologice. Markerii biochimici (de exemplu, alanin-transferaza, fosfataza alcalină și bilirubina) sunt adesea utilizați pentru a indica leziunile hepatice. Leziunea hepatică este definită ca o creștere fie (a) a nivelului ALT de peste trei ori mai mare decât limita superioară a limitei normale (ULN), (b) a nivelului ALP de peste două ori mai mare decât ULN sau (c) a nivelului total de bilirubină de peste două ori mai mare decât ULN atunci când este asociat cu creșterea ALT sau ALP. Afectarea hepatică este caracterizată în continuare în tipuri hepatocelulare (predominant creșterea inițială a Alanin-transferazei) și colestatice (creșterea inițială a fosfatazei alcaline). Cu toate acestea, ele nu se exclud reciproc și se întâlnesc adesea tipuri mixte de leziuni.

Planurile histopatologice specifice ale leziunilor hepatice cauzate de leziuni induse de medicamente sunt discutate mai jos.

Necroză zonalăEdit

Acesta este cel mai frecvent tip de necroză celulară hepatică indusă de medicamente, în care leziunea este în mare parte limitată la o anumită zonă a lobulului hepatic. Se poate manifesta printr-un nivel foarte ridicat de ALT și o perturbare severă a funcției hepatice care duce la insuficiență hepatică acută.

Cauzele includ: Paracetamol, tetraclorură de carbon

HepatitaEdit

În acest tipar, necroza hepatocelulară este asociată cu infiltrarea de celule inflamatorii. Pot exista trei tipuri de hepatită indusă de medicamente. (A) hepatita virală este cea mai frecventă, în care caracteristicile histologice sunt similare hepatitei virale acute. (B) în hepatita focală sau nespecifică, focare dispersate de necroză celulară pot însoți infiltrarea limfocitară. (C) hepatita cronică este foarte asemănătoare cu hepatita autoimună din punct de vedere clinic, serologic și histologic.

Cauze: (a) Hepatită virală: Halotan, izoniazidă, fenitoină (b) Hepatită focală: Aspirina (c) Hepatita cronică: Metildopa, diclofenac

ColestazăEdit

Leziunea hepatică duce la afectarea fluxului biliar și cazurile sunt predominante prin prurit și icter. Histologia poate arăta inflamație (hepatită colestatică) sau poate fi fadă (fără inflamație parenchimatoasă). În rare ocazii, poate produce trăsături asemănătoare cirozei biliare primare datorită distrugerii progresive a canalelor biliare mici (sindromul ductului de dispariție).

Cauze: (a) Bland: Pilule contraceptive orale, steroizi anabolizanți, androgeni (b) Inflamatorii: Allopurinol, co-amoxiclav, carbamazepină (c) Ductal: Clorpromazină, flucloxacilină

SteatozăEdit

Hepatotoxicitatea se poate manifesta ca o acumulare de trigliceride, care duce fie la ficat gras cu picături mici (microvezicular), fie cu picături mari (macrovezicular). Există un tip separat de steatoză prin care acumularea de fosfolipide conduce la un model similar cu cel al bolilor cu defecte moștenite ale metabolismului fosfolipidic (de exemplu, boala Tay-Sachs)

Cauze: (a) Microvesiculară: Aspirină (sindromul Reye), ketoprofen, tetraciclină (mai ales dacă este expirată) (b) Macrovesiculară: Acetaminofen, metotrexat (c) Fosfolipidoză: Amiodarona, nutriție parenterală totală (d) Antivirale: analogi nucleozidici (e) Corticosteroizi (f) Hormonale: Tamoxifen

GranulomEdit

Granuloamele hepatice induse de medicamente sunt de obicei asociate cu granuloame în alte țesuturi și pacienții au de obicei caracteristici de vasculită sistemică și hipersensibilitate. Au fost implicate mai mult de 50 de medicamente.

Cauze: Allopurinol, fenitoină, izoniazidă, chinină, penicilină, chinidină

Leziuni vasculareEdit

Acestea rezultă din lezarea endoteliului vascular.

Cauze: Boala venoocluzivă: Agenți chimioterapici, ceai de tufișuri Pelioză hepatică: Steroizi anabolizanți Tromboza venelor hepatice: Contraceptive orale

NeoplasmEdit

Neoplasmele au fost descrise în cazul expunerii prelungite la unele medicamente sau toxine. Carcinomul hepatocelular, angiosarcomul și adenoamele hepatice sunt cele raportate de obicei.

Cauze: Clorură de vinil, pilula contraceptivă orală combinată, steroizi anabolizanți, arsenic, thorotrast.