Lopressor injectabil

FARMACOLOGIE CLINICĂ

Mecanism de acțiune

Lopressor este un blocant al receptorilor adrenergici beta1-selectiv (cardioselectiv). Totuși, acest efect preferențial nu este absolut și, la concentrații plasmatice mai mari, Lopressor inhibă și beta2-adrenoreceptorii, localizați în principal în musculatura bronșică și vasculară.

Studiile de farmacologie clinică au demonstrat activitatea beta-blocantă a metoprololului, așa cum reiese din (1) reducerea frecvenței cardiace și a debitului cardiac în repaus și la efort, (2) reducerea tensiunii arteriale sistolice la efort, (3) inhibarea tahicardiei induse de izoproterenol și (4) reducerea tahicardiei ortostatice reflexe.

Hipertensiune arterială

Mecanismul efectelor antihipertensive ale agenților beta-blocante nu a fost pe deplin elucidat. Cu toate acestea, au fost propuse mai multe mecanisme posibile: (1) antagonismul competitiv al catecolaminelor la nivelul neuronilor adrenergici periferici (în special cardiaci), ceea ce duce la scăderea debitului cardiac; (2) un efect central care duce la reducerea fluxului simpatic către periferie; și (3) suprimarea activității reninei.

Angina pectorală

Prin blocarea creșterilor induse de catecolamine ale frecvenței cardiace, ale vitezei și amplorii contracției miocardice și ale tensiunii arteriale, Lopressor reduce necesarul de oxigen al inimii la orice nivel de efort dat, făcându-l astfel util în tratamentul pe termen lung al anginei pectorale.

Infarct miocardic

Mecanismul precis de acțiune al Lopressor la pacienții cu infarct miocardic suspectat sau cert nu este cunoscut.

Farmacodinamică

Selectivitatea beta1 relativă este demonstrată de următoarele: (1) La subiecții sănătoși, Lopressor nu este capabil să inverseze efectele vasodilatatoare mediate de beta2 ale epinefrinei. Acest lucru contrastează cu efectul betablocantelor neselective (beta1 plus beta2), care inversează complet efectele vasodilatatoare ale epinefrinei. (2) La pacienții astmatici, Lopressor reduce VEMS și CVF semnificativ mai puțin decât un betablocant neselectiv, propranolol, la doze echivalente de blocare a receptorilor beta1.

Lopressor nu are activitate simpatomimetică intrinsecă, iar activitatea de stabilizare a membranei este detectabilă numai la doze mult mai mari decât cele necesare pentru betablocadă. Experimentele pe animale și la om indică faptul că Lopressor încetinește frecvența sinusală și scade conducerea nodală AV.

Când medicamentul a fost perfuzat pe o perioadă de 10 minute, la voluntari normali, blocarea beta maximă a fost obținută la aproximativ 20 de minute. Efectul beta-blocant maxim echivalent se obține cu doze orale și intravenoase în raport de aproximativ 2,5:1. Există o relație liniară între logaritmul nivelurilor plasmatice și reducerea frecvenței cardiace la efort.

În mai multe studii efectuate la pacienți cu infarct miocardic acut, administrarea intravenoasă urmată de administrarea orală de Lopressor a determinat o reducere a frecvenței cardiace, a tensiunii arteriale sistolice și a debitului cardiac. Volumul accidentului vascular cerebral, tensiunea arterială diastolică și presiunea diastolică finală a arterei pulmonare au rămas neschimbate.

Farmacocinetică

Absorbție

Biodisponibilitatea orală estimată a metoprololului cu eliberare imediată este de aproximativ 50% din cauza metabolismului pre-sistemic care este saturabil, ceea ce conduce la o creștere neproporțională a expunerii odată cu creșterea dozei.

Distribuție

Metoprololul este distribuit în mod extensiv, cu un volum de distribuție raportat de 3,2 până la 5,6 L/kg. Aproximativ 10% din metoprolol în plasmă este legat de albumina serică. Se știe că metoprololul traversează placenta și se găsește în laptele matern. Se știe, de asemenea, că metoprololul traversează bariera hematoencefalică în urma administrării orale și au fost raportate concentrații în LCR apropiate de cele observate în plasmă. Metoprololul nu este un substrat semnificativ al P-glicoproteinei.

Metabolism

Lopressor este metabolizat în principal de CYP2D6. Metoprololul este un amestec racemic de enantiomeri R- și S- și, atunci când este administrat pe cale orală, prezintă un metabolism stereo-selectiv care depinde de fenotipul de oxidare. CYP2D6 este absent (metabolizatori slabi) la aproximativ 8% dintre caucazieni și la aproximativ 2% din majoritatea celorlalte populații. Metabolizatorii slabi ai CYP2D6 prezintă concentrații plasmatice de câteva ori mai mari de Lopressor decât metabolizatorii extensivi cu activitate normală a CYP2D6, scăzând astfel cardioselectivitatea Lopressorului.

Eliminare

Eliminarea Lopressorului se face în principal prin biotransformare în ficat. Timpul mediu de înjumătățire prin eliminare al metoprololului este de 3 până la 4 ore; la metabolizatorii slabi ai CYP2D6, timpul de înjumătățire poate fi de 7 până la 9 ore. Aproximativ 95% din doză poate fi recuperată în urină. La majoritatea subiecților (metabolizatori extensivi), mai puțin de 10% dintr-o doză intravenoasă sunt excretate ca medicament neschimbat în urină. La metabolizatorii slabi, până la 30% sau 40% din dozele orale, respectiv intravenoase, pot fi excretate neschimbate; restul este excretat de rinichi sub formă de metaboliți care par să nu aibă activitate beta-blocantă. Clearance-ul renal al stereoizomerilor nu prezintă stereoselectivitate în excreția renală.

Populații speciale

Pacienți geriatrici

Populația geriatrică poate prezenta concentrații plasmatice ușor mai mari de metoprolol ca rezultat combinat al unei metabolizări reduse a medicamentului la populația vârstnică și al unui flux sanguin hepatic scăzut. Cu toate acestea, această creștere nu este semnificativă din punct de vedere clinic sau relevantă din punct de vedere terapeutic.

Insuficiență renală

Disponibilitatea sistemică și timpul de înjumătățire a Lopressor la pacienții cu insuficiență renală nu diferă într-o măsură semnificativă din punct de vedere clinic față de cele la subiecții normali. În consecință, de obicei nu este necesară o reducere a dozei la pacienții cu insuficiență renală cronică.

Insuficiență hepatică

Deoarece medicamentul este eliminat în principal prin metabolismul hepatic, insuficiența hepatică poate avea impact asupra farmacocineticii metoprololului. Timpul de înjumătățire prin eliminare al metoprololului este considerabil prelungit, în funcție de severitate (până la 7,2 h).

Studii clinice

Hipertensiune arterială

În studiile clinice controlate, Lopressor s-a dovedit a fi un agent antihipertensiv eficient atunci când este utilizat singur sau ca tratament concomitent cu diuretice de tip tiazidic, la doze orale de 100450 mg pe zi. În studiile clinice controlate, comparative, s-a demonstrat că Lopressor este un agent antihipertensiv la fel de eficient ca propranololul, metildopa și diureticele de tip tiazidic, că este la fel de eficient în poziția culcat pe spate și în picioare.

Angina pectorală

În studiile clinice controlate, Lopressor, administrat pe cale orală de două sau patru ori pe zi, s-a dovedit a fi un agent antianginos, reducând numărul de crize de angină pectorală și crescând toleranța la efort. Doza orală utilizată în aceste studii a variat de la 100-400 mg pe zi. Un studiu clinic controlat, comparativ, a arătat că Lopressor nu se deosebește de propranolol în tratamentul anginei pectorale.

Infarctul miocardic

Într-un studiu clinic de mare amploare (1.395 de pacienți randomizați), dublu-orb, controlat cu placebo, s-a demonstrat că Lopressor reduce mortalitatea la 3 luni cu 36% la pacienții cu infarct miocardic suspectat sau definit.

Pacienții au fost randomizați și tratați cât mai curând posibil după sosirea lor în spital, după ce starea lor clinică s-a stabilizat și starea lor hemodinamică a fost atent evaluată. Subiecții au fost neeligibili dacă prezentau hipotensiune, bradicardie, semne periferice de șoc și/sau mai mult decât raluri bazale minime ca semne de insuficiență cardiacă congestivă. Tratamentul inițial a constat în administrarea intravenoasă urmată de administrarea orală de Lopressor sau placebo, administrat într-o unitate de îngrijire coronariană sau comparabilă. Terapia de întreținere orală cu Lopressor sau placebo a fost apoi continuată timp de 3 luni. După această perioadă dublu-orb, tuturor pacienților li s-a administrat Lopressor și au fost urmăriți până la 1 an.

Târzierea mediană de la debutul simptomelor până la inițierea terapiei a fost de 8 ore atât la grupul de tratament cu Lopressor, cât și la cel cu placebo. În rândul pacienților tratați cu Lopressor, au existat reduceri comparabile ale mortalității la 3 luni pentru cei tratați precoce (<8 ore) și pentru cei la care tratamentul a fost început mai târziu. Reduceri semnificative ale incidenței fibrilației ventriculare și a durerii toracice după tratamentul intravenos inițial au fost, de asemenea, observate cu Lopressor și au fost independente de intervalul dintre debutul simptomelor și inițierea tratamentului.

În acest studiu, pacienții tratați cu metoprolol au primit medicamentul atât foarte devreme (intravenos), cât și pe parcursul unei perioade ulterioare de 3 luni, în timp ce pacienții cu placebo nu au primit tratament beta-blocant pentru această perioadă. Astfel, studiul a putut demonstra un beneficiu al regimului general de metoprolol, dar nu poate separa beneficiul tratamentului intravenos foarte timpuriu de cel al tratamentului ulterior cu beta-blocante. Cu toate acestea, deoarece regimul general a arătat un efect benefic clar asupra supraviețuirii, fără dovezi ale unui efect negativ timpuriu asupra supraviețuirii, un regim de dozare acceptabil este regimul precis utilizat în cadrul studiului. Deoarece beneficiul specific al tratamentului foarte precoce rămâne totuși să fie definit, este de asemenea rezonabil să se administreze medicamentul pe cale orală pacienților la un moment ulterior, așa cum se recomandă pentru anumite alte beta-blocante.

.