Radiofrequency Ablation Versus Antiarrhythmic Medication for Treatment of Ventricular Premature Beats From the Right Ventricular Outflow Tract

Introduction

Bătăile premature ventriculare (VPB) sunt cele mai frecvente aritmii în practica clinică. Miocardul tractului de ieșire al ventriculului drept (RVOT) este frecvent sursa VPB-urilor sau a tahicardiei ventriculare idiopatice.1-3 Pacienții cu VPB-uri frecvente ale RVOT nu au adesea nicio boală cardiacă structurală și au un rezultat benign. Dacă sunt simptomatice sau asociate cu disfuncție ventriculară stângă (LV), VPB-urile pot fi tratate conservator cu medicamente antiaritmice (AADs)4,5; cu toate acestea, terapia medicamentoasă poate predispune la recurență și este asociată cu riscuri, inclusiv proaritmii. S-a raportat că ablația prin cateter este eficientă în ceea ce privește suprimarea VPB6-10 și îmbunătățirea funcției cardiace la pacienții cu o încărcătură mare de VPB.8-10 Cu toate acestea, puține rapoarte au comparat efectele AAD-urilor și ale ablației prin cateter cu radiofrecvență (RFCA). Acest studiu prospectiv randomizat a fost conceput pentru a compara eficacitatea ablației cu cateter de radiofrecvență (RF) față de AAD-uri pentru suprimarea VPB frecvente din RVOT.

Perspectivă clinică la p 243

Metode

Populația studiată

Din mai 2004 până în decembrie 2012, un total de 513 pacienți consecutivi care au fost trimiși la cel de-al doilea spital afiliat al Universității de Medicină din Chongqing pentru tratamentul VPB-urilor RVOT au fost selectați pentru înscrierea în studiu. Pacienții au fost supuși revizuirii istoricului, examinării fizice, electrocardiografiei convenționale cu 12 derivații (ECG), monitorului Holter cu 12 derivații de 24 de ore, testului de efort, ecocardiografiei transtoracice, radiografiei toracice, precum și testelor funcționale electrolitice, tiroidiene, hepatice și renale, înainte de înrolare. IRM a fost efectuat, de asemenea, la pacienții cu suspiciune de cardiomiopatie aritmogenă ventriculară dreaptă (ARVC). Criteriile de includere au fost (1) VPB simptomatice frecvente din RVOT documentate prin ECG cu 12 derivații pentru a avea axa inferioară și morfologie QRS de bloc de ramură stângă (LBBB) și (2) >6000 VPB pe 24 de ore la monitorizarea Holter. Criteriile de excludere au inclus (1) prezența originii non-RVOT pentru VPB indicate de o undă S în derivația I, indicele de durată a undelor R în V1 și V2≥0,5 și indicele de amplitudine a undelor R/S în V1 și V2≥0.311; (2) tratament anterior cu DAA; (3) dovada oricărei afecțiuni cardiace structurale; (4) hipertiroidism sau tulburări electrolitice; (5) toxicitate medicamentoasă; (6) diabet zaharat; (7) tensiune arterială>165/100 mm Hg; (8) afectare semnificativă a funcției renale; (9) interval QT>450 ms în absența blocului de ramură; și (10) boală semnificativă de conducere atrioventriculară și bloc de ramură stângă sau dreaptă. Dintre toți pacienții examinați, 330 de pacienți au fost eligibili pentru studiu și au oferit în scris consimțământul informat pentru participare. Figura 1 prezintă, în mod schematic, diagrama de flux a participanților la studiu. Comitetul de etică al celui de-al doilea spital afiliat al Universității de Medicină din Chongqing a aprobat protocolul de studiu.

Protocolul de studiu

Pentru randomizare a fost utilizată o listă de numere aleatorii generată pe calculator. După evaluarea medicală și diagnosticul de VPB idiopatice din RVOT, pacienții au fost repartizați aleatoriu 1:1 în grupul de ablație sau în grupul AAD pe baza numerelor aleatoare computerizate. Ascunderea alocării a fost protejată prin asigurarea faptului că alocarea a fost obținută prin ieșirea pe calculator după ce pacienții și-au dat consimțământul. AAD au fost administrate AAD la 165 de pacienți, iar ceilalți 165 de pacienți au fost supuși RFCA. Crossover-urile au fost permise numai după 1 an de urmărire sau după apariția punctului final clinic. AAD-urile au inclus metoprolol și propafenonă și au fost furnizate în mod deschis. Selectarea metoprololului sau a propafenonei nu a fost randomizată. În cazul în care pacientul avea o încărcătură mai mare de VPB în timpul orelor de zi, atunci se folosea metoprolol. În caz contrar, a fost selectată propafenona. Au fost recomandate doze inițiale de 12,5 mg bid pentru metoprolol și 100 mg bid pentru propafenonă. Dozele de AAD-uri au fost titrate până la maxim pe baza răspunsului clinic și a apariției efectelor secundare. Dozele au fost reduse sau întrerupte în cazul apariției unor reacții adverse intolerabile.

Ecocardiografie

Toți pacienții au fost supuși ecocardiografiei pentru a evalua fracția de ejecție LV (LVEF) și dimensiunea. Ecocardiogramele au fost digitizate și analizate off-line de către un analist expert care a fost orbit față de statutul pacientului. FEVS a fost calculată cu ajutorul metodei biplane Simpson.12

Ablația cu cateter de radiofrecvență

În prezența VPB clinice, s-a efectuat cartografierea activării cu ajutorul unui cateter de ablație cu vârful de 4 mm. Cartografierea ritmului a fost efectuată în plus față de cartografierea activării pentru a identifica focarul VPB în timpul ritmului sinusal. La pacienții fără VPB spontane, s-a efectuat o stimulare ventriculară programată de la apexul ventriculului drept (RV) și RVOT la 2 lungimi de ciclu de antrenare cu până la 3 stimuli suplimentari și stimulare incrementală în rafală la o lungime de ciclu de până la 250 ms. La 3 pacienți, s-a utilizat un sistem de cartografiere electroanatomică tridimensională pentru cartografierea activării (CartoXP, Biosense Inc, Diamond Bar, CA). Energia de radiofrecvență a fost administrată cu un cateter de ablație irigat cu vârful de 4 mm (Biosense Inc) în modul cu temperatură controlată, cu o temperatură țintă de 45°C la o putere de 30 W. Dacă VPB-urile au fost abolite în decurs de 20 de secunde, aplicarea energiei a fost continuată timp de 60 până la 90 de secunde, urmată de o a doua aplicare de 60 de secunde. În cazul în care VPB-urile erau încă prezente după 25-30 de secunde, aplicarea energiei a fost întreruptă, iar cartografierea a fost continuată pentru a găsi un loc țintă optim. Odată ce a fost identificat locul țintă optim, acesta a fost documentat pe 2 imagini fluoroscopice ortogonale. După ablație, stimularea ventriculară programată și stimularea în rafală cu și fără infuzie de izoproterenol au fost utilizate pentru a confirma eficacitatea RFCA la toți pacienții. Succesul acut a fost definit ca fiind absența VPB cu morfologie similară în timpul unei perioade de observație de 30 de minute.

Follow-Up

Toți pacienții au fost urmăriți în ambulatoriu în termen de 2 săptămâni, iar ulterior la intervale lunare, în timpul cărora s-a efectuat o examinare fizică și un ECG cu 12 derivații. Monitorizarea Holter cu 12 derivații de rutină a fost efectuată la 1, 3, 6 și 12 luni, iar ecocardiografia a fost efectuată la 3 și 6 luni. Atunci când pacienții au raportat simptome de palpitații, amețeli sau sincope în timpul urmăririi, aceștia au fost sfătuiți să își contacteze imediat medicii pentru evaluarea semnelor vitale, ECG cu 12 derivații și monitorizare Holter cu 12 derivații de 24 de ore. IRM a fost, de asemenea, recomandat în cazul în care s-a observat o înrăutățire a FEVS sau a dimensiunii LV în timpul perioadei de urmărire. A fost permisă o perioadă de pauză de 14 zile pentru reintroducerea medicamentelor înainte de includerea evenimentelor ca puncte finale clinice. Pacienții repartizați în grupul RFCA au fost lipsiți de DAA după proceduri ablative reușite.

Punctul final al studiului

Punctul final primar a fost recurența VPB RVOT la o rată de ≥300 bătăi pe zi documentată prin monitorizare Holter de 24 h. Au fost colectate variabilele secundare de interes, inclusiv numărul de VPB, povara VPB (numărul de VPB/total complexe QRS×100%) și FEVS la fiecare punct de timp de urmărire.

Analiză statistică

Toate analizele au fost efectuate utilizând principiul intenției de a trata. Variabilele continue au fost prezentate ca medie±SD sau mediană (IQR: percentila 25, percentila 75) în funcție de normalitatea distribuției și valorile categorice ca frecvență (%). Metoda Kaplan-Meier a fost utilizată pentru a estima libertatea dependentă de timp față de recurența VPB în rândul grupurilor de studiu. Diferențele în ceea ce privește recurența VPB au fost evaluate prin testul log-rank. Modelul Cox cu riscuri proporționale a fost utilizat pentru a examina asocierea dintre grupurile de tratament și recurența VPB, caracteristicile clinice, inclusiv vârsta, sexul, povara VPB, durata simptomelor VPB, indicele de masă corporală (IMC), LVEF, tensiunea arterială sistolică și diametrul atrial stâng (LAD) au fost incluse în model pentru a corecta potențialul dezechilibru dintre cele 2 grupuri. Încărcătura VPB a fost analizată folosind un model Poisson cu ecuații de estimare generalizată (GEE), cu numărul de VPB ca variabilă de rezultat, numărul de bătăi ale inimii ca o compensare, iar timpul vizitei și alocarea tratamentului ca variabile predictive. Un model GEE liniar a fost utilizat pentru a analiza diferențele de LVEF în timpul vizitei de urmărire. Termenul de interacțiune dintre variabilele predictive a fost examinat în ambele modele GEE. Analiza de regresie a riscurilor proporționale Cox a fost utilizată pentru a identifica predictorii independenți pentru recurența fără VPB la pacienții repartizați în grupul RFCA. ANOVA cu o singură cale a fost utilizată pentru a testa diferențele dintre timpii medii de activare a focarului țintă în subgrupurile de morfologie QRS ale pacienților care au primit tratament RFCA. De asemenea, am utilizat un model GEE liniar pentru a analiza asocierea dintre LVEF și povara VPB cu LVEF ca rezultat, iar grupul de randomizare și povara VPB ca predictori. Un P<0,05 pe 2 fețe a fost considerat a indica semnificația statistică. Analiza statistică a fost efectuată utilizând STATA versiunea 10.0 (STATA Corp, TX).

Rezultate

Caracteristicile de bază ale pacienților au fost rezumate în tabelul 1. Dintre cei 165 de pacienți repartizați la AAD, 50 de pacienți au primit metoprolol, iar 115 pacienți au primit propafenonă. După perioada de blanking, dozele medii de metoprolol și propafenonă au fost de 48,16±3,18 mg și, respectiv, 518,34±51,56 mg pe zi. La sfârșitul studiului, dozele medii au fost de 46,8±3,78 mg pe zi pentru metoprolol și, respectiv, 557,6±54,74 mg pe zi pentru propafenonă.

Primary End Point

Din cei 5 pacienți care au fost pierduți la urmărire, 1 a fost în grupul RFCA, iar 4 pacienți au fost în grupul AADs. Punctul final primar a fost atins la 32 de pacienți repartizați la RFCA și la 146 de pacienți repartizați la terapia cu AADs. După cum se arată în figura 2, analiza de supraviețuire Kaplan-Meier a demonstrat o reducere semnificativă a recurenței VPB în grupul RFCA în comparație cu terapia AADs (P<0,001, test log-rank). Rata de recurență la 1 an calculată cu estimarea KM este de 19,4% (intervale de încredere de 95% , 13,9-26,5) în grupul RFCA și, respectiv, 88,6% (IC 95%, 82,5-92,8) în grupul AADs. Comparativ cu grupul AADs, reducerea riscului relativ de recurență a VPB este de 78,1% în grupul RFCA. Analiza modelului Cox cu riscuri proporționale a arătat că ablația prin cateter a fost asociată cu scăderea recurenței VPB, atât în modelele cu (raportul de risc , 0,088; 95% CI ; P<0.001), cât și fără (HR, 0,094; 95% CI ; P<0,001) ajustând pentru vârstă, sex, povara VPB, durata simptomelor VPB, IMC, FEVS, tensiune arterială sistolică și LAD.

Punctele finale secundare

Punctele finale secundare, inclusiv povara VPB-urilor și LVEF la fiecare vizită de urmărire pentru ambele grupuri, au fost rezumate în tabelul 2. Într-un model de regresie Poisson GEE, grupul RFCA a fost asociat cu o scădere mai mare a încărcăturii de VPB (raportul ratei de incidență 0,105; IC 95% ; P<0,001) în timpul perioadei de urmărire (Tabelul 2; Figura 3). Rezultatele modelului linear GEE au sugerat că FEVS a avut o tendință de creștere după tratament în ambele grupuri (coeficient, 0,584; IC 95% ; P<0,001), iar acest efect nu a fost asociat cu alocarea grupului (coeficient, 0,880; IC 95% ; P=0,138). Într-un model GEE liniar, povara VPB a fost asociată negativ cu FEVS (coeficient, -0,192; IC 95% ; P<0,001).

Efectul morfologiei VPB asupra punctului final primar în grupul de ablație

Toți pacienții au îndeplinit criteriile de includere ECG și nu au avut criterii de excludere, așa cum se specifică în secțiunea Metode. Au existat 58 de pacienți cu morfologie QS, 56 cu rsr′/rsR′ și 51 de pacienți cu qR/R/Rs în derivația I. Durata medie a procedurii a fost de 82±35 minute, iar durata medie a fluoroscopiei a fost de 13,5±9,8 minute. Distribuția anatomică a țintelor de ablație reușite pentru cele 3 morfologii QRS diferite în derivația I a fost rezumată în Tabelul I din Suplimentul de date. Timpul mediu de activare a focarului țintă în raport cu debutul QRS de suprafață a fost mai presistolic în subgrupul QS în comparație cu cel din subgrupurile rsr′/rsR′ și qR/R/Rs (44±5 ms față de 36±5 ms față de 34±4 ms; P<0,001). Punctul final primar a fost atins la 3 pacienți (5,2%) repartizați în subgrupul QS, la 14 (24,1%) repartizați în subgrupul rsr′/rsR′ și la 15 pacienți (25,8%) repartizați în subgrupul qR/R/Rs. După cum se arată în figura 4, analiza de supraviețuire Kaplan-Meier a demonstrat o reducere semnificativă a recurenței VPB în subgrupul de morfologie QS (P=0,005, testul log-rank) în comparație cu alte 2 subgrupe. Într-un model de regresie cu hazard proporțional Cox, morfologia QS în derivația I a fost singurul predictor independent semnificativ al recurenței VPB libere (HR, 0,154; 95% CI ; P=0,004; Tabelul II în Suplimentul de date).

Complicații

În grupul RFCA, 1 pacient a necesitat cardioversie din cauza fibrilației ventriculare (FV) indusă de ectopia declanșată cu cuplaj scurt în timpul ablației în septul RVOT. O fistulă arteriovenoasă și 2 complicații cu hematom au apărut după procedură. Toți pacienții cu complicații s-au recuperat fără simptome reziduale înainte de externare.

În grupul AADs, s-au constatat efecte adverse legate de medicamente la 17 pacienți. Trei pacienți din subgrupul metoprolol și 4 pacienți din subgrupul propafenonă au dezvoltat bradicardie sinusală simptomatică cu frecvență cardiacă<50 bătăi pe minut, iar 1 pacient din subgrupul metoprolol și 2 pacienți din subgrupul propafenonă au dezvoltat hipotensiune arterială simptomatică cu tensiune arterială<90/60 mm Hg. Alte efecte adverse au inclus 2 pacienți cu oboseală ușoară și 1 cu o extremitate rece (cu perfuzie intactă) în subgrupul metoprolol și 3 pacienți cu dureri de cap recurente și 1 cu edem la nivelul extremităților inferioare în subgrupul propafenonă.

Discuție

Constatări principale

Este primul studiu prospectiv care realizează o comparație directă a eficacității clinice între ablația RF și AAD la pacienții cu VPB frecvente din RVOT. Rezultatele acestui studiu au arătat că eficacitatea ablației cu cateter de radiofrecvență a fost superioară medicamentelor antiaritmice pentru prevenirea recurenței VPB. RFCA a avut un efect mai bun asupra scăderii încărcăturii VPB. Eficacitatea ablației la pacienții cu morfologie QS în derivația I a fost mai mare decât la cei cu morfologie rsr′/rsR′ și qR/R/Rs.

VPB și disfuncția LV

Relația dintre aritmiile ventriculare frecvente și disfuncția LV a fost demonstrată în rapoarte anterioare.9,10 Bogun et al8 au confirmat la o populație mare de pacienți că VPB frecvente pot fi asociate cu mărirea LV și disfuncția sistolică. Acest studiu a demonstrat că FEVS a fost invers asociată cu sarcina VPB. O relație cauzală între ectopia ventriculară frecventă și FE redusă a fost sugerată doar atunci când Duffee et al13 au demonstrat o îmbunătățire a funcției LV în asociere cu suprimarea ectopiei ventriculare prin terapia AADS. Mai mult, mai multe studii au demonstrat că dimensiunile LV mărite au scăzut după ablația cu succes a ectopiei frecvente predominant RV.9,10,14,15 Yarlagadda et al9 au arătat că ectopia frecventă care provine din RVOT poate cauza o formă reversibilă de cardiomiopatie. În concordanță cu studiile anterioare, am constatat că FEVS a avut o tendință de creștere după tratament în ambele grupuri. În acest studiu, 35,8% dintre pacienții noștri au avut o încărcătură de VPB>20% la momentul inițial, încărcătura de VPB a scăzut după tratament în ambele grupuri; acesta ar putea fi motivul pentru creșterea LVEF în timpul urmăririi. Constatările noastre confirmă faptul că tratamentul este justificat la pacienții cu încărcătură VPB>25% și disfuncție LV, și susține puternic ideea că VPB frecvente determină o formă reversibilă de cardiomiopatie. Mecanismul potențial prin care VPB frecvente determină disfuncția LV nu este clar. Mecanismul poate implica o disincronie ventriculară sau un consum crescut de oxigen atribuibil disfuncției diastolice a LV și regurgitării mitrale, așa cum au demonstrat anterior alți cercetători16.-18

Morfologia QRS a VPB-urilor în derivația I și rezultatele ablației RF

Datele noastre arată că 87,9% dintre VPB-urile cu morfologie QS, 80,3% dintre VPB-urile cu morfologie rsr′/rsR′ și 88,2% dintre VPB-urile cu morfologie qR/R/Rs își au originea în septul VD, peretele anterior/posterior și, respectiv, peretele liber al VD. În plus, morfologia QRS în derivația I este puternic asociată cu rezultatul după ablație. Prin urmare, morfologia QRS în derivația I poate fi utilizată ca un instrument pentru a prezice rezultatul ablației. În acest studiu, am demonstrat că pacienții cu morfologie QS a VPB în derivația I au avut un rezultat RFCA mai bun decât cei cu morfologii PVC rsr′/rsR′ și qR/R/Rs. Krittayaphong et al16 au demonstrat că unda R monofazică în derivația I a fost singurul predictor ECG pentru rezultatul ablației RF nereușite. Presupunem că rezultatul ablației la pacienții cu VPB originare din peretele liber al RVOT este legat de anomalii structurale sau de proximitatea sursei față de structurile vasculare care limitează livrarea și eficacitatea RFCA. Deși nu există dovezi directe care să documenteze anomaliile structurale la pacienții cu VPB provenite din RVOT, mai multe studii au arătat că anomaliile structurale, cum ar fi bombarea localizată a peretelui, subțierea peretelui, infiltrarea grasă și fibroza, pot fi detectate prin RMN există în RVOT, nu numai la pacienții cu ARVC19,20 , ci și la pacienții cu tahicardie RVOT.21

Medicamente antiaritmice și VPB idiopatice

Majoritatea activității ectopice ventriculare monomorfe este probabil benignă, în special la pacienții fără tulburări structurale evidente. Tratamentul este adesea inutil. Atunci când activitatea ectopică este simptomatică, simptomele pot fi abordate prin calmarea anxietății pacientului prin reasigurare. Dacă acest lucru nu are succes, frecvența bătăilor ectopice poate fi redusă prin administrarea de DAA.5 Conform ghidurilor Colegiului American de Cardiologie/Asociația Americană de Cardiologie/Societatea Europeană de Cardiologie (ACC/AHA/ESC),5 DAA de clasa a III-a nu sunt optime ca DAA de primă linie pentru tratamentul tahicardiei ventriculare simptomatice apărute din VD la pacienții cu inimi normale din punct de vedere structural. În prezent, sotalolul și amiodarona sunt singurele opțiuni de DAA din clasa III în China. Având în vedere potențialele efecte secundare asociate cu utilizarea pe termen lung a DAA din clasa III, am optat să nu folosim aceste medicamente în cadrul studiului.

Am adoptat criterii stricte pentru judecarea succesului în grupul RFCA. Pentru a fi consecvenți, am folosit aceleași criterii primare de evaluare a punctului final atât în grupul RFCA, cât și în grupul AADs. Din cauza acestor criterii stricte, unii pacienți (proporție egală în ambele grupuri) au îndeplinit rezultatul primar în ciuda faptului că au avut o ameliorare subiectivă a simptomelor. În acest studiu, deși atât metoprololul, cât și propafenona ameliorează parțial simptomul și reduc povara VPB, recurența VPB a fost mai mare decât RFCA. Prin urmare, AAD-urile din clasa I și II par a fi ușor eficiente, în cel mai bun caz, pentru suprimarea VPB din RVOT. În plus, efectele secundare cauzate de utilizarea pe termen lung a DAA nu ar trebui să fie neglijate. Deși nu a fost documentat niciun efect proaritmic legat de medicament în acest grup de pacienți, pericolele potențiale au fost observate în alte studii.22,23

VPB și aritmii letale

Prognosticul pacienților în contextul VPB din RVOT este excelent în absența unei boli cardiace structurale. Cu toate acestea, aritmiile letale, cum ar fi FV spontană și tahicardia ventriculară polimorfă, pot apărea în cazul VPB cu cuplaj scurt.24 Nu au fost observate aritmii letale în acest grup de pacienți; cu toate acestea, fenomenul a fost observat și de alți cercetători.25,26 În acest context, RFCA s-a dovedit a fi eficientă în eliminarea VPB și în reducerea incidenței recurențelor ulterioare de FV. Dacă se observă VPB cu cuplaj scurt sau aritmii letale declanșate de VPB, RFCA ar putea fi cea mai bună alegere.

Limitări ale studiului

Câteva limitări pot fi influențat rezultatele noastre. În primul rând, deși au fost efectuate ECG periodice cu 12 derivații și Holter de 24 de ore în timpul perioadei de urmărire, este posibil ca episoade de VPB asimptomatice sau aritmii mai grave să fi fost ratate la unii pacienți. În plus, este posibil ca dimensiunea eșantionului de studiu și durata de urmărire să fi fost insuficiente pentru a caracteriza pe deplin incidența aritmiilor letale între grupurile de studiu. În al doilea rând, alte DAA mai puternice, deși cu efecte secundare mai mari, nu au fost utilizate în acest studiu. În al treilea rând, o perioadă de urmărire de 1 an poate fi insuficientă pentru a judeca eficacitatea pe termen lung a oricăreia dintre modalitățile de tratament.

Concluzii

Rezultatele acestui studiu sugerează că eficacitatea ablației prin cateter este superioară medicamentelor antiaritmice pentru prevenirea recurenței VPB la pacienții cu VPB provenite din RVOT. Morfologia QS în derivația I a fost asociată cu un rezultat mai bun după ablație.

Recunoștințe

Le mulțumim Dr. G. Huang, Departamentul de Cardiologie, al doilea spital popular din Chengdu, X.Y. Yang, asistentă medicală, și F.R. Zhang pentru contribuția lor prețioasă.

Notele de subsol

.