GABAA-receptorn är det viktigaste molekylära målet för verkan av många läkemedel i hjärnan
Av dessa är bensodiazepiner, intravenösa och flyktiga anestetika och eventuellt etanol. Bensodiazepinreceptorbindningsställen sampurifieras med GABA-bindningsställen . Dessutom immunprecipiteras bensodiazepinreceptorer med antikroppar som utvecklats för att känna igen det protein som innehåller GABA-bindningsstället . Detta tyder på att bensodiazepinreceptorn är en integrerad del av GABAA-receptor-Cl-kanalkomplexet.
Benzodiazepinagonister representerar den nyaste gruppen medel i den allmänna klassen av depressiva läkemedel, som även omfattar barbiturater, som visar antikonvulsiv, anxiolytisk och sedativ-hypnotisk aktivitet. Välkända exempel är diazepam och klordiazepoxid, som ofta förskrivs för sina ångestdämpande effekter . Bensodiazepinagonisternas verkningsmekanism är att förstärka den GABAergiska överföringen. Från elektrofysiologiska studier vet man att dessa bensodiazepiner ökar frekvensen av kanalöppning som svar på GABA, vilket förklarar deras farmakologiska och terapeutiska verkan . Dessutom är bensodiazepinplatsen allosteriskt kopplad till barbiturat- och picrotoxinplatserna . Bensodiazepinreceptorer är heterogena när det gäller affinitet för vissa ligander. Ett stort antal icke-benzodiazepiner, såsom β-karboliner, cyklopyrroloner och imidazopyridiner, binder också till bensodiazepinplatsen.
Barbiturater utgör en annan klass av läkemedel som ofta används terapeutiskt för anestesi och kontroll av epilepsi. Fenobarbital och pentobarbital är två av de vanligaste barbituraterna. Fenobarbital har använts för att behandla patienter med epilepsi sedan 1912. Pentobarbital är också ett antikonvulsivt medel, men det har lugnande biverkningar. Barbiturater i farmakologiska koncentrationer ökar allosteriskt bindningen av bensodiazepiner och GABA till deras respektive bindningsställen . Mätningar av den genomsnittliga kanalöppningstiden visar att barbiturater verkar genom att öka andelen kanaler som öppnar sig i det längsta öppna tillståndet (9 msek) samtidigt som andelen som öppnar sig i de kortare öppna tillstånden (1 och 3 msek) minskas, vilket resulterar i en övergripande ökning av den genomsnittliga kanalöppningstiden och Cl-flödet .
Kanalblockerare, t.ex. kramplösande substansen picrotoxin, orsakar en minskning av den genomsnittliga kanalöppningstiden. Picrotoxin verkar genom att företrädesvis förskjuta öppnande kanaler till det kortaste öppna tillståndet (1 msek). Både picrotoxin och barbiturater tycks alltså verka på GABAA-receptorkanalens gatingprocess, men deras effekter på de öppna tillstånden är motsatta till varandra. Experimentella krampmedel som pentylenetetrazol och burkrampmedlet t-butylcyklofosforothionat (TBPS) verkar på ett liknande sätt som picrotoxin och förhindrar Cl-kanalens permeabilitet. Antibiotikumet penicillin är en kanalblockerare med negativ nettoladdning. Det blockerar kanalen genom att interagera med de positivt laddade aminosyraresterna i kanalporten, vilket följaktligen blockerar Cl- passage genom kanalen .
Det har gjorts många studier om GABAA-receptorernas roll vid anestesi. En avsevärd mängd bevis har sammanställts som tyder på att allmänna anestetika, inklusive barbiturater, flyktiga gaser, steroider och alkoholer, ökar den GABA-medierade Cl-ledningsförmågan. En korrekt bedömning av detta fenomen kräver inte bara en beteendeanalys av anestesi utan även in vitro-modeller för att studera receptorfunktionen. I detta avseende har inte bara elektrofysiologiska metoder utan även neurokemiska mätningar av Cl-flöde och ligandbindning varit användbara. Det finns t.ex. en stark positiv korrelation mellan anestesipotenser och stimulering av GABA-medierat Cl-upptag. Detta ses med barbiturater och anestetika i andra kemiska klasser.
Vid jämförelse av ligandstyrda jonkanaler som varierar i känslighet för anestetisk modulering, med hjälp av chimär- och platsstyrd mutagenesemetod, har man identifierat två aminosyror i de membranöverskridande domänerna som är kritiska för anestetisk känslighet. Direkta bevis för att etanol ökar GABAA-receptorns funktion, mätt antingen genom elektrofysiologiska tekniker eller agonistmedierat Cl-flöde, har rapporterats . Likheten mellan etanol och lugnande läkemedel som bensodiazepiner och barbiturater som förstärker GABA-verkan tyder på att etanol kan utöva en del av sina effekter genom att förstärka GABAA-receptorernas funktion. Etanols potentiering av GABAA-receptorfunktionen tycks vara beroende av vilken celltyp som testas och vilken testmetod som används. Detta tyder på att etanolinteraktionen kan vara specifik för vissa receptorsubtyper och/eller att det kan röra sig om en indirekt verkan.