2020 har ”viruset” kommit att betyda en sak: SARS-CoV-2. Men för bara några år sedan hade Zika världens uppmärksamhet, då den ena nyhetsrapporten efter den andra beskrev barn med mikrocefali som föddes av kvinnor som hade smittats under graviditeten.
Det kan vara svårt för läkare att avgöra om en födelseavvikelse är ett resultat av Zika. De flesta infektioner har få eller inga symtom, och mödrar kanske inte vet om de har blivit utsatta. Karin Nielsen, MD, minns särskilt ett barn, en 9 månader gammal pojke som föddes med mikrocefali och vars föräldrar tog barnet till henne 2018 eftersom han hade börjat få kramper.
Barnet föddes i Mexiko 2017, när man fortfarande visste att zikaviruset cirkulerade i Nord- och Sydamerika, säger Karin Nielsen, som är specialist på pediatriska infektionssjukdomar vid David Geffen School of Medicine vid University of California, Los Angeles. Hjärnavbildningen visade på förkalkningar och andra tecken i pojkens hjärna som stämde överens med exponering. Men hans mamma sa att hon aldrig var sjuk under graviditeten.
Då zika inte bara överförs via myggor och från mor till foster utan även sexuellt, tror Nielsen att mamman troligen smittats av en asymtomatisk infektion från sin man, som minns att hon hade utslag när hon var gravid i 4:e månaden. När de deltog i en forskningsstudie testade båda föräldrarna positivt för zikaantikroppar.
”Barnet hade de klassiska symtomen på medfött zikasyndrom”, säger Nielsen. ”Han var nio månader gammal, han hade mikrocefali och han hade malanfall.”
Forskare har sedan dess lärt sig att barn med sådana klassiska symtom endast utgör en liten del av dem som drabbas av prenatal zikaexponering – cirka 3 % till 5 %. Viruset var på sin höjdpunkt under epidemin 2016-2016 och orsakar för närvarande inga utbrott. Men när forskarna har följt kohorter av barn som utsatts för zika i livmodern har de funnit många subtilare effekter som läkare måste övervaka när barnen växer upp.
”När vi ser hundratals barn med mikrocefali hade vi många människor som var smittade”, säger Nielsen. ”Mikrocefali är bara toppen av isberget.”
Tidiga bevis
Mikrocefali kan vara det mest identifierbara symtomet på zikainfektion hos foster, men forskare som följer kohorter av exponerade barn har börjat bygga upp en mer komplett bild av hur de långsiktiga effekterna kan se ut. ”Kongenitalt zika-syndrom” avser specifikt de allvarligaste effekterna av prenatal exponering: mikrocefali, kramper, cerebral pares, hörsel- och synproblem, matningssvårigheter och andra funktionshinder. Men hundratals, om inte tusentals, barn har exponerats för zika i livmodern – det är oklart hur många, säger Nielsen – och många uppvisar en rad effekter som inte officiellt räknas som medfött zika-syndrom.
Aktuella uppskattningar tyder på att ungefär en tredjedel av de exponerade barnen har någon typ av neurologiskt eller neuroutvecklingsproblem, även om prevalensen av synliga effekter är mycket lägre. Med tiden har förekomsten av dessa effekter fluktuerat; vissa utvecklingsförseningar och sensoriska brister började manifesteras senare i barndomen medan andra, åtminstone hos ett fåtal barn, har försvunnit.
”Vi har precis börjat få en del av de uppgifter som vi behöver för att kunna tänka på hela spektrumet av resultat”, säger Cindy Moore, MD, chefsläkare i divisionen för medfödda och utvecklingsstörningar vid Centers for Disease Control and Prevention’s National Center on Birth Defects and Developmental Disabilities.
”Allteftersom vi lär oss mer och mer, lär vi oss att spektrumet expanderar till mindre allvarliga former”, säger Moore. ”Vi vet att med vissa infektioner uppstår problemen senare.”
Kliniska kännetecken hos spädbarn med medfödd zikainfektion är bland annat mikrocefali, artrogrypos, överflödig hårbotten, knuten näve, knäfovea, näthinneförändring, förändringar i den bakre fossa, ventrikelutvidgning och förlust av hjärnvävnad vid MRT-undersökning.
Studier som publicerades 2018 beskrev kohorter av barn vars mödrar hade bekräftade eller misstänkta zikainfektioner under graviditeten i de franska territorierna i Amerika (Guadalupe, Martinique och Franska Guyana) och i Salvador i Brasilien. Forskningen gav värdefulla tidiga uppgifter om förekomsten av mikrocefali och andra allvarliga effekter hos nyfödda barn, men noterade behovet av långsiktig uppföljning.
The U.S. Zika Pregnancy and Infant Registry är en av de största sådana kohorterna. I augusti 2018 gjorde forskarna sin första rapport om data från registret De tittade på 1450 barn som var 1 år eller äldre och som hade genomgått neuroimaging eller screeningar (utveckling, syn, hörsel) eller båda. Hos 6 % var minst en fosterskada kopplad till zika, och 9 % hade minst en avvikelse i neuroutvecklingen.
I takt med att dessa barn åldras förbi utvecklingsmålen kommer sannolikt fler effekter att manifesteras – även hos de barn vars utseende och avbildningar presenterade sig som friska vid födseln.
Långsiktig uppföljning
Nielsen vid UCLA och M. Elisabeth Lopes Moreira, MD, vid Oswaldo Cruz Foundation i Rio de Janeiro, följer en kohort med mer än 100 barn som föddes i Rio de Janeiro under Brasiliens epidemi 2015-2016 till mödrar med symtomatiska, PCR-bekräftade zikainfektioner under graviditeten. I december 2018 rapporterade deras team att andelen allvarliga neuroutvecklingsförseningar och sensoriska störningar – 14 % av 131 barn i åldern 12-18 månader – var högre än vad som hittats i tidigare studier.
I augusti 2019 beskrev teamet resultaten av neuroutveckling, syn och hörsel hos 216 zikaexponerade barn 2 år efter födseln. De använde Bayley-III Scales of Infant and Toddler Development för att bedöma kognitiva, språkliga och motoriska färdigheter hos 146 av barnen. Fyrtio procent av dem hade en utveckling under eller mycket under genomsnittet, mer än en tredjedel (35 %) hade språkförseningar, 12 procent hade hörselnedsättning och 7 procent hade onormal ögonanatomi, t.ex. underutvecklad näthinna.
I 2 av de 8 barnen i kohorten med mikrocefali försvann abnormiteten oväntat. Även om detta resultat fick mycket uppmärksamhet i pressen påpekar Nielsen att ”inte alla mikrocefalier är lika.”
I ett fall hade ett barn som föddes litet i förhållande till gestationsåldern proportionerlig mikrocefali: barnets huvudomkrets uppfyllde kriterierna för mikrocefali, men spädbarnets huvud var proportionerligt i förhållande till kroppen, så när barnet växte försvann den uppenbara mikrocefalin.
I det andra fallet föddes barnet med kraniosynostos, där skallens suturer smälter samman för tidigt – en annan effekt som ses vid prenatal zikaexponering, säger Nielsen. Efter korrigerande kirurgi uppfyllde barnets huvudomfång inte längre definitionen av mikrocefali, men barnet hade fortfarande symtom relaterade till medfödd zika: en utvecklingsförsening och förkalkningar i hjärnan. Samtidigt utvecklade två andra barn i Rio-kohorten sekundär mikrocefali.
Läkare undersöker ögonen på ett barn med medfödd zikainfektion.
I en annan uppföljningsstudie av barn upp till 4 års ålder fann Nielsen och kollegor att både kliniker och familj kan tro att zikaexponerade spädbarn utan mikrocefali utvecklas normalt, men det kanske inte är sant. Nästan 70 % av barnen utan mikrocefali hade neurologiska avvikelser vid den fysiska undersökningen, och mer än hälften av dem hade en bristande utveckling på grund av dålig matning som hängde samman med neurologiska avvikelser.
Inledningsvis kan vissa barn maskera subtila problem. I en studie som publicerades i januari från Sarah B. Mulkey, MD, PhD, från Children’s National Hospital i Washington, DC, och kollegor beskrevs neurologiska resultat hos 70 colombianska barn upp till 18 månader gamla som hade exponerats för zika i livmodern. Barnen hade en normal huvudomkrets vid födseln och en normal fetal MRT, men – jämfört med jämnåriga med normal utveckling – tenderade deras kommunikation, sociala kognition och rörlighetspoäng på standardiserade bedömningar att sjunka när de blev äldre.
”Särskilt hos ett mycket litet barn finns det alltid en möjlighet att man kan kompensera för ett underskott, och det verkar som om åtminstone en del av dessa barn gör det”, säger William J. Muller, MD, PhD, docent i pediatrik vid Northwestern Feinberg School of Medicine i Chicago, Illinois. När barnen är äldre kommer vissa beteendeeffekter att bli lättare att bedöma.
”När dessa barn nu närmar sig skolåldern har förståelsen av hela spektrumet av neuroutvecklingsavvikelser viktiga implikationer för folkhälsan och utbildningssystemet”, skriver Muller och Mulkey i en kommentar om en av Nielsens studier.
Zikaexponerade spädbarn som bär korrigerande linser för att förbättra synföljningen.
Forskare står inför flera hinder för att förstå de långsiktiga effekterna av Zikainfektion hos foster. Många spädbarn som man vet har exponerats i livmodern har aldrig fått de rekommenderade tidiga bedömningarna och har inte följts på lång sikt. Särskilt i Brasilien försvårar fattigdom, dålig tillgång till hälso- och sjukvård och överbefolkning övervakningsinsatser, sade Muller. Stigmatisering relaterad till barnens neuroutvecklingsproblem kan också potentiellt minska mammans vilja att delta i alla uppföljningar och bedömningar.
Vissa barn kan ha exponerats men aldrig erkänts som sådana, vilket gör det svårt för forskarna att följa deras utveckling och sammanställa en fullständig bild av resultaten av prenatal zikainfektion. Asymtomatisk infektion förekommer i cirka 80 % av zikainfektionerna, även om det inte är klart om den siffran gäller även för infektioner under graviditeten, enligt Muller och Mulkey. Eftersom nästan all nuvarande forskning omfattar barn vars mödrar hade symtomatiska infektioner kan studiernas generaliserbarhet vara begränsad.
Dessa troliga asymtomatiska infektioner är också en viktig orsak till att ingen av kohorterna har jämförelsegrupper.
”Det finns bokstavligen hundratals saker som kan bidra till eller orsaka utvecklingsproblem”, säger Moore från CDC, som påpekar att det vore trevligt att ha en jämförelsegrupp så att man kan veta vad Zika kanske inte är ansvarig för. Med det sagt skulle det vara svårt till omöjligt att skapa en kontrollgrupp med liknande geografiska och demografiska egenskaper som de utsatta barnen, en grupp som forskarna kan vara säkra på att de inte utsattes.
Neurologiska utvecklingsstörningar förekommer hos cirka 15 % av den allmänna befolkningen, vilket gör det svårt att avgöra om Zika orsakar några eller alla långsiktiga, mindre allvarliga utvecklingsstörningar hos utsatta barn. Svårigheten förvärras bara med tiden: ju äldre ett barn är när ett utvecklingsproblem uppmärksammas, desto svårare är det att gå tillbaka och säga att problemet är ett resultat av något som inträffade före födseln, sade Moore. ”Det är ett utmanande område att säga att detta är vad som orsakade detta resultat.”
Exponerade barn behöver fortsatt utvärdering
Tolkningen av de kliniska konsekvenserna av tillgängliga studier är också en utmaning. Det kan vara svårt att skilja mellan skador på det centrala nervsystemet och perifera skador, vilket gör att den verkliga etiologin till dålig syn eller hörsel blir svårdefinierad. Zikaviruset kan angripa både synnerven och den del av hjärnan som tolkar vad en person ser: ”Ser du dåligt för att den delen av hjärnan inte är utvecklad, eller är det bara ett problem med ögat?” sade Nielsen.
När problemen inte kan identifieras exakt är framgångsrika insatser svårare. Om snäckan är normal, till exempel, men den del av hjärnan som tolkar ljud eller språk har brister, kommer en hörapparat inte att hjälpa.
De tjänster och insatser som barn behöver beror på deras specifika utvecklingsmässiga eller kognitiva brister, oavsett orsak. Men om kliniker vet att orsaken sannolikt är zikaexponering vet de också att de ska leta efter andra brister.
Barn som uppvisar sannolika effekter av medfödd zikainfektion bör utvärderas ytterligare för andra möjliga fosterskador och hänvisas till en utvecklingsspecialist, tjänster för tidiga insatser och familjestödstjänster. Beroende på barnet kan primärvården överväga att hänvisa till en specialist på infektionssjukdomar, klinisk genetiker, neurolog eller andra specialister.
Även om det inte finns någon bekräftad infektion eller synliga tecken vid födseln bör kliniker förbli vaksamma när det gäller barn som haft möjlig exponering. En nyligen publicerad studie av 120 barn som föddes under zikautbrottet i Paraíba, Brasilien, som bedömdes som spädbarn och sedan igen vid 2 års ålder, exemplifierar varför. Forskarna identifierade negativa neurologiska resultat och utvecklingsförseningar hos flera barn som inte hade några fysiska tecken på fosterskador som nyfödda, men vars antikroppstester visade på möjlig infektion.
”I denna postepidemiska period, med minskad zikaöverföring och mindre medvetenhet hos allmänheten”, skriver Mulkey och en kollega, ”är uppföljning av dessa barn nu viktigare än någonsin.”
Tara Haelle är oberoende hälso- och vetenskapsjournalist och bokförfattare. Hon har specialiserat sig på att rapportera om vacciner, barnmedicin, kvinnors hälsa, psykisk hälsa och medicinsk forskning.
För fler nyheter, följ Medscape på Facebook, Twitter, Instagram och YouTube. Så här gör du för att skicka ett tips till Medscape om en nyhet.