6.16.3 Kardiomyopati vid hiv/aids – en klinisk enhet
Trots de farmakologiska effekterna av NRTI-hämning av hiv-replikation orsakade högdos AZT toxicitet för benmärgen (Richman m.fl. 1987) och invaliderande muskelsjukdomen myopati i skelettmusklerna (Lewis och Dalakas 1995; Lewis m.fl. 1992). Lägre doser AZT och kombinerade antiretrovirala cocktails (högaktiv antiretroviral terapi eller HAART) minskade förekomsten av vissa av biverkningarna (Collier et al. 1990). ddI (didanosin), och i mindre utsträckning ddC (zalcitibin), erbjöd medel med minskad toxicitet för benmärgen jämfört med AZT, men patienter som behandlades med de sistnämnda medlen drabbades av pankreatit och perifer neuropati som framträdande, ibland dödliga, biverkningar. När det gäller ddC används det sällan i den utvecklade världen idag på grund av dess starkt begränsande biverkningar. Hjärtsjukdom vid hiv/aids är en viktig klinisk enhet eftersom komorbiditeterna ökar tillsammans med överlevnaden (Lewis och Currie 2008).
När AZT introducerades som antiretroviralt terapeutiskt medel visade tidiga studier att AZT orsakar en dosberoende skelettmuskelmyopati genom att minska mtDNA-replikationen (Brinkman m.fl. 1998) och minska energin för kontraktion (Weissman m.fl. 1992). Specifika ultrastrukturella och histologiska förändringar inkluderar mitokondriella abnormiteter och raggiga, röda fibrer. Liknande förändringar har också upptäckts i myokardiet hos gnagare som fått AZT (Lewis et al. 2000). Hjärtsjukdomar tillskrevs AZT, men de flesta rapporterna var anekdotiska. Hjärtsjukdomar hos hiv/aids-patienter utvecklas i takt med själva epidemin (Longo-Mbenza et al. 1998; Patel et al. 2005; Pugliese et al. 2000). Bland kardiovaskulära sjukdomar är ett samband mellan CM, hiv/aids och NRTI-toxicitet rimligt. Hjärtsvikt som ses vid CM beror delvis på förändrad energi, och det är rationellt att jämföra CM med en energislukande motor (Neubauer 2007). Dessutom är hypertrofi i vänster kammare (LV) en del av kontinuumet till CM (Ahmad et al. 2005).
Kliniskt sett har NRTI:er varit inblandade i utvecklingen av hiv-relaterad CM (d’Amati och Lewis 1994; Domanski et al. 1995; Frerichs et al. 2002; Herskowitz et al. 1992; Taanman et al. 1997; Tamamura et al. 2001). En studie visade att AZT minskade mtDNA-replikationen, orsakade mitokondriell skelettmyopati på ett dosberoende sätt (Brinkman et al. 1998) och störde mitokondriell oxidativ ämnesomsättning som så småningom resulterade i minskad energi för muskelkontraktion (Weissman et al. 1992). Specifika ultrastrukturella och histologiska förändringar är dokumenterade i studier på människor och djur och omfattar mitokondriella abnormiteter och raggiga, röda fibrer. Sådana förändringar har också dokumenterats i myokardiet hos en hiv-1 TG-mus som behandlats med AZT (Lewis et al. 2000). Empiriska bevis stöder CM från AZT. Ett litet antal hiv-positiva patienter utvecklade LV-dysfunktion som förbättrades efter avbrytande av NRTI-behandling (Herskowitz et al. 1992). ddI förefaller toxiskt, och mitokondriell toxicitet från NRTI:er håller på att bli ett problem (Blanche et al. 2006; Domanski et al. 1995; Foster och Lyall 2008; Lipshultz et al. 2002; Olivero et al. 1997; Saitoh et al. 2007). Den roll som NRTI:s mitokondriella toxicitet spelar för neonatala hjärtan och andra vävnader under utveckling har behandlats både kliniskt och vetenskapligt under årens lopp, men uppgifterna är motstridiga. Sammantaget har bieffekter av NRTI för fostrets hjärtutveckling dokumenterats experimentellt (Bialkowska et al. 2000; Chan et al. 2006; Divi et al. 2007; Gerschenson et al. 2004; Poirier et al. 2003, 2004; Shiramizu et al. 2003).
Som tidigare nämnts är patogenesen för CM hos hiv/aidspatienter ofullständigt förstådd, men flera faktorer kan dock spela en roll i denna process (Lewis et al. 2000). Dessa faktorer omfattar HIV-1 och motsvarande immunologiska händelser, antiretrovirala terapier och komorbiditet till följd av livsstil, saminfektion eller andra processer. För att betona den exakta rollen för AZT (eller någon annan NRTI) i patogenesen av CM vid hiv/aids är fortfarande ofullständigt klarlagd. Klinisk mitokondriell toxicitet och CM hos NRTI har dock dokumenterats för det besläktade pyrimidin-NRTI:t FIAU (Institute of Medicine 1995; Lewis et al. 1994a,b; McKenzie et al. 1995), och ett purin (FDDA; 2′-fluoro-2′,3′-dideoxyadenosin) skulle bli ett räddande NRTI (Comereski et al. 1993; Ruxrungtham et al. 1996), men de kliniska prövningarna avbröts på grund av mitokondriella biverkningar. När de användes i en klinisk prövning uppstod katastrofala resultat med lever-, njur- och hjärtsvikt och död. Vi fastställde att Ki av FIAU-TP var konkurrenskraftig med renat DNA pol-γ (Lewis et al. 1996) och att administrering av FIAU till Marmota monax (Eastern woodchuck) minskade mtDNA och orsakade organdysfunktion och intracytoplasmatisk lipiddroppackumulering (Lewis et al. 1997; Tennant et al. 1998).
Kliniska bevis stöder CM från AZT. Ett litet antal hiv-positiva patienter har utvecklat kardiell dysfunktion med NRTI, som förbättrades efter utsättning av NRTI (Herskowitz et al. 1992). En homozygot R964C-mutation hos en hiv/aidspatient som behandlades med NRTI:er var direkt relaterad till mjölksyra och minskad DNA pol-γ-aktivitet (Lewis et al. 2007; Yamanaka et al. 2007). Den roll som AZT:s mitokondriella toxicitet spelar för CM hos barn som behandlas med NRTI:er väcker uppmärksamhet experimentellt och kliniskt (Domanski et al. 1995; Foster och Lyall 2007; Lipshultz et al. 2002; Olivero et al. 1997), där ddI förefaller vara toxiskt (Saitoh et al. 2007), och mitokondriell toxicitet från NRTI:er håller på att bli ett problem (Blanche et al. 2006; Lopriore et al. 2007). På terapeutisk grund verkar det rimligt att avbryta AZT-behandlingen i en månad hos de patienter som utvecklar hjärtdysfunktion medan de får läkemedlet.
Som antytts ovan kan nyare NRTI:er nu ansluta sig till listan över potentiellt kardiotoxiska läkemedel. Abacavir (ABC; (1S,cis)-4–2-cyclopenten-1-metanol-sulfat) är förknippat med hjärtinfarkt och hjärt-kärlsjukdom (D: A: D. Study Group et al. 2008; Murphy och Costagliola 2008). Ett samband mellan ABC-behandling, hjärtinfarkt och CHF gjordes i Ziagen® New Drug Application (NDA 20-977 och 20-978) så tidigt som (Ziagen 2000), och sambandet betonades i en WHO-rapport om läkemedelsbiverkningar i (Sanz 2005). Om fler kliniska data tyder på ABC-kardiotoxicitet återstår att klargöra mekanismen och den naturliga historiken.