Har stimulering av vagusnerven betydelse för behandling av posttraumatiskt stressyndrom?

Posttraumatiskt stressyndrom (PTSD) utvecklas hos personer som har utsatts för ett trauma och som därför lider av ångest eller funktionsnedsättning i minst en månad. Symtomen omfattar känslor av att återuppleva den traumatiska händelsen, undvikande av påminnelser om traumat, ökad ångest och upphetsning samt negativa tankar eller känslor. De senaste årens naturkatastrofer, masskjutningar, terroristattacker och belägrade städer bidrar till den globala bördan av PTSD som enligt en studie från 2017 drabbar 4-6 % av världens befolkning , även om majoriteten av trauman är relaterade till olyckor och sexuellt eller fysiskt våld . Tyvärr finns det inget känt botemedel och nuvarande behandlingar är inte effektiva för alla patienter. En arbetsgrupp för psykofarmakologi vid PTSD publicerade nyligen sitt konsensusuttalande där de efterlyser omedelbara åtgärder för att ta itu med krisen i PTSD-behandlingen och nämner tre viktiga problem. För det första är endast två läkemedel (sertralin och paroxetin) godkända av den amerikanska läkemedelsmyndigheten FDA för behandling av PTSD. Dessa läkemedel minskar symtomens allvarlighetsgrad men ger kanske inte fullständig lindring av symtomen. Det andra problemet är relaterat till polyfarmaci. PTSD-patienter ordineras läkemedel för att behandla var och en av deras många unika och olika symtom, inklusive ångest, sömnsvårigheter, sexuell dysfunktion, depression och kronisk smärta, med otillräckliga empiriska undersökningar av läkemedelsinteraktioner. Den höga komorbiditeten mellan PTSD och missbruk innebär ytterligare utmaningar för läkemedelsbehandlingarna. Det tredje stora problemet är bristen på framsteg i behandlingen av PTSD; inga nya läkemedel har godkänts sedan 2001 .

Om man går bortom symtomlindring är den ”gyllene standarden” för traumafokuserad behandling av PTSD-patologi exponeringsbaserad terapi, där patienterna utsätts för påminnelser om traumat tills de lär sig att associera dessa signaler med säkerhet. Även om det finns goda bevis för att detta tillvägagångssätt är effektivt är det inte alla patienter som svarar fullt ut på terapin. Exponeringsterapi är beroende av processen att släcka det betingade rädslominnet, som övervinns av ett nytt minne som utvecklas genom upprepade exponeringar. Patienter med ångeststörningar och PTSD uppvisar försämringar i sin förmåga att släcka betingade rädslor , vilket kan bidra till utvecklingen av störningarna och kan störa framstegen i terapin. Eftersom minnet av traumat inte försvinner utan förbättringar genom terapi snarare beror på nya inlärda associationer som konkurrerar med traumatiska associationer, kan balansen mellan de två minnena förskjutas med tiden, vilket leder till återfall . Andra utmaningar är svårigheten att känna igen och släcka rädslan för alla konditionerade stimuli och ett högt bortfall , vilket inte är förvånande med tanke på att undvikande är ett av symtomen på PTSD.

Många djurforskningslaboratorier har gjort ansträngningar för att utveckla kompletterande behandlingar för att påskynda eller förstärka effekterna av exponeringsbaserade terapier. Pionjärarbete utfört av Michael Davis visade att administrering av det kognitionshöjande läkemedlet d-cykloserin innan råttor exponeras för ostyrda betingade signaler förbättrade extinktion , och han och hans kollegor översatte senare upptäckten när de fann att d-cykloserin också förstärkte effekterna av exponeringsterapi hos patienter med specifika fobier . Resultaten av studier som bedömer effekterna av kognitiva förstärkare som komplement till exponeringsterapi är dock blandade när det gäller PTSD . En möjlig förklaring är att läkemedel som ges före exponeringsterapisessioner riskerar att förstärka negativa associationer om exponeringen ger upphov till ångest. Anxiolytiska läkemedel har prövats, baserat på bevis för att dessa läkemedel bör förbättra tolerabiliteten och minska ångestreaktionen under exponering. Resultaten visar dock att anxiolytiska läkemedel inte förstärker effekterna av exponeringsterapi . En förklaring är att ångestreaktionen är nödvändig för att exponeringsterapin ska lyckas, eftersom patienterna måste lära sig att inte frukta sin egen ångestreaktion . Alternativt kan ångestreaktionen, precis som stress kan öka lagringen av traumatiska händelser, öka konsolideringen av extinktionsminnet . I överensstämmelse med detta tenderar anxiolytiska läkemedel att försämra minneskonsolideringen. Ett idealiskt komplement skulle utnyttja de mekanismer som förstärker konsolideringen av traumatiska minnen för att främja utrotningsminnen som är lika starka, samtidigt som man kringgår eller undviker den aversiva stressreaktionen.

Ett framväxande bevis tyder på att stimulering av vagusnerven (VNS) kan vara ett fördelaktigt komplement till exponeringsbaserade terapier genom sin parningsspecifika förstärkning av minneskonsolidering och neuronal plasticitet. Intresset för vagusnerven (den tionde kranialnerven) som neuromodulator kommer från flera decennier av forskning som visar att vagusnerven fungerar som en bro mellan det perifera autonoma nervsystemet och hjärnan. Den signalerar till hjärnan under perioder av förhöjd sympatisk aktivitet, vilket främjar snabb lagring av minnen som är viktiga för överlevnaden . Som en del av det parasympatiska nervsystemet motverkar aktivering av vagusnerven den sympatiska stressreaktionen.

VNS förbättrar minnet hos råttor och människor , vilket tyder på att parning av VNS med oavstyrd exponering för konditionerade signaler kan förbättra konsolideringen av extinktionsminnet. I överensstämmelse med denna hypotes fann vi att VNS förbättrade extinction av betingad rädsla hos råttor . Det finns omfattande bevis för att VNS främjar neuronal plasticitet, särskilt när den kombineras med träning, och denna effekt inbegriper VNS-modulering av det noradrenerga systemet locus coeruleus . Vi har observerat plasticitetseffekter i den extinktionsassocierade infralimbiska prefrontala cortex – basolaterala amygdala-vägen efter att ha kopplat ihop VNS med exponering för icke-förstärkta betingade signaler , vilket tyder på att VNS-förstärkt extinction kan vara robust, långvarig och mindre mottaglig för återfall. I en nyligen genomförd studie fann vi att VNS också förbättrade utrotningen av betingad rädsla i en råttmodell av PTSD. Dessa råttor uttrycker många av de biomarkörer och beteendefenotyper som är förknippade med PTSD och, vilket är viktigt, de är resistenta mot extinktion av betingad rädsla . Vi fann att VNS administrering under extinktionssessioner vände denna extinktionsförsämring och förhindrade återkomst av rädsla. VNS-behandlade råttor presterade också bättre på tester av ångest, upphetsning, undvikande och sociala interaktioner 1 vecka senare, vilket tyder på att reversering av extinktionsförsämringen översattes till förbättringar av andra PTSD-symtom . Dessutom förbättrade kronisk, oparad VNS, som används vid behandling av epilepsi och depression, prestationen på Hamilton Anxiety Scale hos vissa patienter med ångeststörningar , och minskade ångestliknande beteende hos råttor . Effekterna av VNS på extinction i våra studier ses inte när VNS administreras 30 minuter till 1 timme efter träningen . Därför är VNS ensam inte tillräckligt för att minska rädsloreaktionen. Dessa fynd tyder på att VNS kan minska ångest, men parningsspecifik plasticitet och minnesmodulation är nödvändig för förstärkning av extinktion. Våra nya, opublicerade resultat visar att råttor är mer benägna att utforska de öppna armarna i en elevated plus maze omedelbart efter att ha fått VNS, vilket tyder på att VNS ger en akut anxiolytisk effekt. Dessutom ökade kortikosteronnivåerna signifikant hos shambehandlade råttor efter test i den upphöjda pluslabyrinten, men en sådan ökning observerades inte hos VNSbehandlade råttor. Detta arbete bör replikeras i andra sammanhang, men det är ett uppmuntrande första steg mot att identifiera en tilläggsbehandling som kan förbättra tolerabiliteten och effektiviteten i exponeringsbaserade terapier.

Den amerikanska läkemedelsmyndigheten FDA godkände VNS som en metod för att förhindra anfall hos behandlingsresistenta epilepsipatienter 1997, och 2000 för behandlingsresistent depression. Vagusnerven innerverar den solitära traktens kärna, som projicerar till locus coeruleus och andra limbiska och framhjärniga kortikala områden . VNS ökar nivåerna av monoaminer i hjärnan och locus coeruleus spelar en roll i VNS-inducerad minskning av anfall . Den nuvarande kliniska tillämpningen av VNS innebär kirurgisk implantation av en elektrod som fästs vid den vänstra cervikala vagusnerven genom ett snitt i halsen. Elektroden är ansluten genom en ledning som dras under huden till en pulsgenerator som är subkutant implanterad i bröstet. Kirurgiska komplikationer, t.ex. infektion eller stämbandseffekter, förekommer hos ca 1 % av patienterna . Mindre invasiva metoder för att stimulera vagusnerven kan vara effektiva. På 1800-talet utvecklade neurologen James Leonard Corning anordningar för att stimulera vagusnerven transkutant, samtidigt som halspulsådern komprimerades, och han observerade en minskning av anfallsfrekvensen och anfallens varaktighet . Det rörde sig inte om kontrollerade studier och Corning övergav metoden på grund av biverkningar som yrsel och synkope. Transkutan VNS (t-VNS) har dock nyligen återfått status som kliniskt verktyg. Icke-invasiv elektrisk stimulering av vagus kan administreras transkutant genom den afferenta aurikulära grenen av nerverna med elektroder som klipps fast på örats konka region. Med denna t-VNS appliceras den elektriska stimulansen, med en intensitet som ligger över den sensoriska upptäckten men under smärttröskeln, genom huden till den aurikulära grenens mottagningsfält. Blandade resultat sågs i en nyligen genomförd studie där man undersökte t-VNS effekter på utplåning av betingad rädsla hos människor och den kliniska forskningen om användningen av t-VNS är begränsad, men den verkar vara säker och väl tolererad . Transkutana versioner av VNS kan ge fördelarna med VNS utan riskerna med kirurgi; t-VNS är dock ännu inte en etablerad terapi och fastställandet av dess effektivitet kräver ytterligare undersökningar.

VNS är lovande som ett komplement till exponeringsbaserade terapier eftersom den förbättrar minneskonsolideringen och främjar synaptisk plasticitet samtidigt som den dämpar den sympatiska stressreaktionen. Även om VNS har använts på människor i över två decennier har praxis att para ihop den med exponeringsterapi inte testats på patienter och många frågor förblir obesvarade. Åttio procent av de cervikala fibrerna i den vänstra vagusnerven är afferenta sensoriska fibrer och prekliniska studier pågår för närvarande för att undersöka de relativa bidragen av PNS kontra CNS-effekter av VNS. Individuella skillnader i nerverna och i vakenhetstillstånd kan orsaka variationer i effekterna hos mänskliga patienter. Identifiering av en tillförlitlig biomarkör för VNS-effekter skulle vara fördelaktigt för att anpassa parametrar i behandlingen för olika individer, och det kan användas för att mäta den potentiella effektiviteten av mindre invasiva metoder för att stimulera vagusnerven, t.ex. t-VNS. Slutligen återstår det att fastställa om VNS har en akut anxiolytisk effekt. Enligt vår modell förbigår stimulering av vagusnerven den sympatiska reaktionen på hot, samtidigt som den främjar plasticitet och snabb konsolidering av långvariga minnen. Vagusnervens roll i det parasympatiska nervsystemet är att bromsa den sympatiska stressreaktionen. Vissa bevis tyder på att kronisk VNS minskar ångest hos människor och råttor. Om VNS omedelbart kan minska ångest kan detta vara fördelaktigt eller inte för exponeringsbaserade terapier. Det kan störa möjligheten att släcka rädslan för rädsloreaktionen. Omvänt kan det påskynda framstegen och förbättra följsamheten genom att bryta sambandet mellan exponering för traumakällorna och den betingade rädslereaktionen under terapin. Studier pågår för närvarande för att fastställa om olika stimuleringsparametrar kan användas för att särskilja minneseffekter av VNS från anxiolytiska effekter.

Under kritiska perioder i utvecklingen är hjärnan mer plastisk än vad den är senare i livet. När den vuxna hjärnan utsätts för påfrestningar kan den dock anpassa sig. Snabbt lagrade, långvariga minnen av känslomässigt upphetsande händelser är ett exempel på robust neuronal plasticitet som kan åstadkommas i den vuxna hjärnan. År 1890 skrev William James: ”En upplevelse kan vara så upphetsande känslomässigt att den nästan lämnar ett ärr i hjärnvävnaden”. Den neurala plasticitet som ligger till grund för traumatiska minnen kan vara adaptiv och minska sannolikheten för att ett farligt beteende upprepas. Ibland kan traumatiska minnen få olämpliga konsekvenser och leda till ångest- eller stressrelaterade störningar. Vi strävar efter att utnyttja vagusnervens potential för att driva neuronal plasticitet under exponeringsterapi, samtidigt som vi avbryter den sympatiska kamp- eller flyktresponsen. Om vi lyckas kommer vi att dra nytta av mekanismer som finns i syfte att lämna ett bestående intryck på hjärnan för att läka de cerebrala ärren som trauman lämnat efter sig.