Leversjukdom kan uppstå genom flera olika mekanismer:
DNA-skadaRedigera
En allmän mekanism, ökad DNA-skada, är gemensam för några av de viktigaste orsakerna till leversjukdom. Dessa huvudorsaker är infektion med hepatit B-virus (HBV) eller hepatit C-virus (HCV), alkoholmissbruk och fetma.
Viral infektion med (HBV) eller (HCV) orsakar en ökning av reaktiva syrearter (ROS). Ökningen av intracellulära ROS är cirka 10 000 gånger större vid kronisk HBV-infektion och 100 000 gånger större efter HCV-infektion. Denna ökning av ROS orsakar inflammation och ytterligare ökning av ROS. ROS orsakar mer än 20 typer av DNA-skador. Oxidativa DNA-skador är mutagena och orsakar även epigenetiska förändringar på de platser där DNA-reparation sker. Epigenetiska förändringar och mutationer påverkar det cellulära maskineriet som kan leda till att cellen replikerar i högre takt eller till att cellen undviker apoptos och därmed bidrar till leversjukdom. När ackumulerade epigenetiska och mutationsrelaterade förändringar så småningom orsakar hepatocellulärt karcinom verkar epigenetiska förändringar ha en ännu större roll i karcinogenesen än mutationer. Endast en gen, TP53, är muterad i mer än 20 % av levercancer, medan 41 gener var och en har hypermetylerade promotorer (som undertrycker genuttrycket) i mer än 20 % av levercancer.
Överdriven alkoholkonsumtion leder till en ansamling av acetaldehyd. Acetaldehyd och fria radikaler som genereras vid metabolisering av alkohol inducerar DNA-skador och oxidativ stress. Dessutom bidrar aktivering av neutrofiler vid alkoholisk leversjukdom till patogenesen för hepatocellulär skada genom att frigöra reaktiva syrearter (som kan skada DNA). Nivån av oxidativ stress och acetaldehydinducerade DNA-addukter till följd av alkoholkonsumtion verkar inte vara tillräcklig för att orsaka ökad mutagenes. Enligt Nishida et al. kan dock alkoholexponering, som orsakar oxidativ DNA-skada (som kan repareras), leda till epigenetiska förändringar på DNA-reparationsställena. Alkoholinducerade epigenetiska förändringar av genuttrycket tycks leda till leverskador och i slutändan karcinom.
Fetma är förknippat med högre risk för primär levercancer. Som visats med möss är överviktiga möss benägna att drabbas av levercancer, sannolikt på grund av två faktorer. Feta möss har ökade proinflammatoriska cytokiner. Feta möss har också högre nivåer av deoxycholsyra (DCA), en produkt av gallsyraförändring av vissa tarmmikrober, och dessa mikrober ökar med fetma. Överskottet av DCA orsakar DNA-skador och inflammation i levern, vilket i sin tur kan leda till levercancer.
Andra relevanta aspekterRedigera
En vanlig form av leversjukdom är virusinfektion. Virala hepatiter som hepatit B-virus och hepatit C-virus kan överföras vertikalt under födseln via kontakt med infekterat blod. Enligt en NICE-publikation från 2012 ”blir cirka 85 % av hepatit B-infektioner hos nyfödda kroniska”. I ockulta fall är hepatit B-virus närvarande genom HBV-DNA, men test för HBsAg är negativt. Hög alkoholkonsumtion kan leda till flera former av leversjukdom, bland annat alkoholhepatit, alkoholisk fettlever, skrumplever och levercancer. I de tidigare stadierna av alkoholisk leversjukdom byggs fett upp i levercellerna på grund av ökad bildning av triglycerider och fettsyror och minskad förmåga att bryta ner fettsyror. Sjukdomens fortskridande kan leda till leverinflammation på grund av det överflödiga fettet i levern. Ärrbildning i levern uppstår ofta när kroppen försöker läka och omfattande ärrbildning kan leda till utveckling av skrumplever i mer avancerade stadier av sjukdomen. Ungefär 3-10 % av personer med cirros utvecklar en form av levercancer som kallas hepatocellulärt karcinom. Enligt Tilg, et al. kan tarmmikrobiomet mycket väl ha en effekt, vara involverat i patofysiologin, på de olika typer av leversjukdomar som en individ kan drabbas av.
LuftföroreningarRedigera
Partikulärt material (PM) eller kimrök (CB) är vanliga föroreningar. Följande faktorer är de skadliga effekterna av leverexponering under PM eller CB. För det första har de en uppenbar direkt toxisk effekt på levern. Kemikalier kommer att påverka ämnesomsättningen och påverka leverfunktionen. För det andra påverkar leverinflammation orsakad av PM och CB lipidmetabolismen och fettleversjukdom. För det tredje kan PM och CB translokeras från lungorna till levern.
PM och CB kan lätt translokeras från lungorna till levern. Eftersom de är mycket olika och var och en har olika toxikodynamik är de detaljerade mekanismerna oklara. Vattenlösliga fraktioner av PM är den viktigaste delen för PM:s translokation till levern genom extrapulmonell cirkulation. När partiklar går genom blodkärl till blodet förenas de med immunceller som stimulerar medfödda immunsvar. Proinflammatoriska cytokiner frigörs och orsakar sjukdomsprogression.