KLINISK FARMACOLOGI
Verkningsmekanism
Lopressor är en beta1-selektiv (kardioselektiv) adrenerg receptorblockerare. Denna preferentiella effekt är dock inte absolut, och vid högre plasmakoncentrationer hämmar Lopressor även beta2-adrenoreceptorer, huvudsakligen belägna i bronkial- och kärlmuskulaturen.
Kliniska farmakologiska studier har visat metoprolols betablockerande aktivitet, vilket framgår av (1) minskning av hjärtfrekvens och hjärtminutvolym i vila och vid ansträngning, (2) minskning av systoliskt blodtryck vid ansträngning, (3) hämning av isoproterenolinducerad takykardi och (4) minskning av reflexortostatisk takykardi.
Hypertoni
Mekanismen för de antihypertensiva effekterna av betablockerare har inte helt klarlagts. Flera möjliga mekanismer har dock föreslagits: (1) kompetitiv antagonism av katekolaminer vid perifera (särskilt kardiella) adrenerga neuronplatser, vilket leder till minskad hjärtminutvolym, (2) en central effekt som leder till minskat sympatiskt utflöde till periferin och (3) undertryckande av reninaktivitet.
Angina pectoris
Då Lopressor blockerar katekolamininducerade ökningar av hjärtfrekvensen, hastigheten och omfattningen av myokardkontraktionen samt blodtrycket, minskar Lopressor hjärtats syrebehov vid varje given ansträngningsnivå, vilket gör det användbart vid långtidsbehandling av angina pectoris.
Myokardinfarkt
Den exakta verkningsmekanismen för Lopressor hos patienter med misstänkt eller definitiv myokardinfarkt är inte känd.
Farmakodynamik
Relativ beta1-selektivitet påvisas av följande: (1) Hos friska försökspersoner kan Lopressor inte reversera de beta2-medierade vasodilaterande effekterna av epinefrin. Detta står i kontrast till effekten av icke-selektiva (beta1 plus beta2) betablockerare, som helt reverserar de vasodilaterande effekterna av epinefrin. (2) Hos astmatiska patienter minskar Lopressor FEV1 och FVC betydligt mindre än en icke-selektiv betablockerare, propranolol, vid likvärdiga beta-1-receptorblockerande doser.
Lopressor har ingen inneboende sympatomimetisk aktivitet, och membranstabiliserande aktivitet kan endast påvisas vid doser som är mycket högre än vad som krävs för betablockad. Djur- och människoexperiment visar att Lopressor sänker sinusfrekvensen och minskar AV- nodal ledningsförmågan.
När läkemedlet infunderades under en 10-minutersperiod, hos normala frivilliga, uppnåddes maximal betablockad efter cirka 20 minuter. Likvärdig maximal betablockeringseffekt uppnås med orala och intravenösa doser i förhållandet cirka 2,5:1. Det finns ett linjärt samband mellan logaritmen av plasmanivåerna och minskning av ansträngningshjärtfrekvensen.
I flera studier av patienter med akut hjärtinfarkt orsakade intravenös följt av oral administrering av Lopressor en minskning av hjärtfrekvensen, det systoliska blodtrycket och hjärtminutvolymen. Slagvolym, diastoliskt blodtryck och slutdiastoliskt tryck i lungartären förblev oförändrat.
Farmakokinetik
Absorption
Den uppskattade orala biotillgängligheten av metoprolol med omedelbar frisättning är cirka 50 % på grund av den pre-systemiska metabolismen som är mättad vilket leder till en oproportionerlig ökning av exponeringen med ökad dos.
Distribution
Metoprolol distribueras extensivt med en rapporterad distributionsvolym på 3,2 till 5,6 L/kg. Ungefär 10 % av metoprolol i plasma är bundet till serumalbumin. Metoprolol är känt för att passera placenta och finns i bröstmjölk. Metoprolol är också känt för att passera blod-hjärnbarriären efter oral administrering och CSF-koncentrationer nära den som observerats i plasma har rapporterats. Metoprolol är inte ett betydande P-glykoproteinsubstrat.
Metabolism
Lopressor metaboliseras huvudsakligen av CYP2D6. Metoprolol är en racemisk blandning av R- och S-enantiomerer, och när det administreras oralt uppvisar det stereoselektiv metabolism som är beroende av oxidationsfenotyp. CYP2D6 saknas (dåliga metaboliserare) hos cirka 8 % av kaukasierna och cirka 2 % av de flesta andra populationer. Dåliga CYP2D6-metaboliserare uppvisar flera gånger högre plasmakoncentrationer av Lopressor än extensiva metaboliserare med normal CYP2D6-aktivitet, vilket minskar Lopressors kardioselektivitet.
Eliminering
Eliminering av Lopressor sker huvudsakligen genom biotransformation i levern. Den genomsnittliga elimineringshalveringstiden för metoprolol är 3 till 4 timmar; hos dåliga CYP2D6-metaboliserare kan halveringstiden vara 7 till 9 timmar. Ungefär 95 % av dosen kan återfinnas i urinen. Hos de flesta försökspersoner (extensiva metaboliserare) utsöndras mindre än 10 % av en intravenös dos som oförändrat läkemedel i urinen. Hos dåliga metaboliserare kan upp till 30 % eller 40 % av orala respektive intravenösa doser utsöndras oförändrade; resten utsöndras av njurarna som metaboliter som inte verkar ha någon betablockerande aktivitet. Den renala clearance av stereoisomerer uppvisar ingen stereoselektivitet i den renala utsöndringen.
Särskilda populationer
Geriatriska patienter
Den geriatriska populationen kan uppvisa något högre plasmakoncentrationer av metoprolol som ett kombinerat resultat av en minskad metabolism av läkemedlet i den äldre populationen och ett minskat hepatiskt blodflöde. Denna ökning är dock inte kliniskt signifikant eller terapeutiskt relevant.
Njurfunktionsnedsättning
Den systemiska tillgängligheten och halveringstiden för Lopressor hos patienter med njursvikt skiljer sig inte i kliniskt signifikant grad från dem hos normala personer. Följaktligen behövs vanligtvis ingen minskning av dosen hos patienter med kronisk njursvikt.
Hepatisk nedsättning
Eftersom läkemedlet huvudsakligen elimineras genom levermetabolism kan leverfunktionsnedsättning påverka metoprolols farmakokinetik. Eliminationshalveringstiden för metoprolol är avsevärt förlängd, beroende på svårighetsgrad (upp till 7,2 h).
Kliniska studier
Hypertoni
I kontrollerade kliniska studier har Lopressor visat sig vara ett effektivt antihypertensivt medel när det används ensamt eller som samtidig behandling med diuretika av tiazidtyp, vid orala doser på 100450 mg dagligen. I kontrollerade, jämförande, kliniska studier har Lopressor visat sig vara ett lika effektivt antihypertensivt medel som propranolol, methyldopa och diuretika av tiazidtyp, för att vara lika effektivt i liggande och stående positioner.
Angina pectoris
I kontrollerade kliniska studier har Lopressor, administrerat oralt två eller fyra gånger dagligen, visat sig vara ett effektivt antianginalt medel, som minskar antalet anginaattacker och ökar träningstoleransen. Den orala dosen som användes i dessa studier varierade från 100-400 mg dagligen. En kontrollerad, jämförande, klinisk studie visade att Lopressor inte kunde särskiljas från propranolol vid behandling av angina pectoris.
Myokardinfarkt
I en stor (1 395 patienter randomiserade), dubbelblind, placebokontrollerad klinisk studie visade sig Lopressor minska 3-månadersmortaliteten med 36 % hos patienter med misstänkt eller säker myokardinfarkt.
Patienterna randomiserades och behandlades så snart som möjligt efter deras ankomst till sjukhuset, när deras kliniska tillstånd hade stabiliserats och deras hemodynamiska status hade utvärderats noggrant. Försökspersoner var inte valbara om de hade hypotoni, bradykardi, perifera tecken på chock och/eller mer än minimala basala rallar som tecken på kongestiv hjärtsvikt. Den inledande behandlingen bestod av intravenös följt av oral administrering av Lopressor eller placebo, som gavs på en koronaravdelning eller jämförbar enhet. Oral underhållsbehandling med Lopressor eller placebo fortsatte sedan i 3 månader. Efter denna dubbelblinda period fick alla patienter Lopressor och följdes upp till 1 år.
Medianfördröjningen från symtomdebut till behandlingsstart var 8 timmar i både Lopressor- och placebobehandlingsgruppen. Bland de patienter som behandlades med Lopressor fanns det jämförbara minskningar av 3-månaders mortalitet för de som behandlades tidigt (<8 timmar) och de där behandlingen inleddes senare. Signifikanta minskningar av förekomsten av ventrikelflimmer och av bröstsmärta efter inledande intravenös behandling observerades också med Lopressor och var oberoende av intervallet mellan symtomdebut och behandlingsstart.
I den här studien fick patienter som behandlades med metoprolol läkemedlet både mycket tidigt (intravenöst) och under en efterföljande 3-månadersperiod, medan placebo-patienterna inte fick någon behandling med betablockerare under denna period. Studien kunde således visa en fördel av den totala metoprololbehandlingen men kan inte separera fördelen av den mycket tidiga intravenösa behandlingen från fördelen av den senare betablockerbehandlingen. Eftersom den totala behandlingen visade en tydlig fördelaktig effekt på överlevnaden utan bevis för en tidig negativ effekt på överlevnaden, är en godtagbar doseringsregim ändå den exakta regim som användes i studien. Eftersom den specifika fördelen med mycket tidig behandling ännu inte har definierats är det dock också rimligt att administrera läkemedlet oralt till patienterna vid en senare tidpunkt, vilket rekommenderas för vissa andra betablockerare.