US Pharm. 2012;37(9):29-32.
Migrän, en huvudvärkssjukdom, förekommer hos upp till 15 % av hela den amerikanska befolkningen.1Under barndomen är migränfrekvensen likartad mellan pojkar och flickor.Migränprevalensen hos kvinnor i reproduktiv ålder i USA är mer än dubbelt så hög som hos män i samma åldersgrupp. Hos båda könen minskar migränfrekvensen snabbt efter 65 års ålder.1
Hormonella förändringar från menarche till vuxen ålder påverkar intensiteten och tidpunkten för migränattacker hos kvinnor. Ungdomar och kvinnor beskriver migränattacker i samband med menstruation som svårare, långvarigare och svårare att behandla än migrän som inträffar vid andra tidpunkter.2,3 Upp till 60 % av de kvinnliga migränpatienterna upplever migrän i samband med menstruation (dvs. menstruationsmigrän).4Enbart 10 % till 15 % av dessa patienter drabbas av ren menstruationsmigrän (utan aura och som inträffar två dagar före och upp till tre dagar efter att blödningen har börjat). Vid menstruationsrelaterad migrän uppträder huvudvärken utan aura perimenstruellt och med eller utan aura vid andra tidpunkter i cykeln.5-7 Mer än hälften av patienterna med menstruationsrelaterad migrän har attacker vid andra tidpunkter i månaden.5
Diagnosen menstruationsrelaterad migrän ställs om attackerna inträffar perimenstruellt under två av tre månadscykler.3,5Menstruell migrän börjar oftast vid menarche, lindras ofta under graviditetens andra och tredje trimester och avtar ett år efter det att menopausen är etablerad.1
Patofysiologi
Ingen definitiv mekanism för migrän har klarlagts. Den nuvarande teorin bygger på en neurovaskulär mekanism där det sympatiska nervsystemet orsakar förändringar i den cerebrala perfusionen.8 Det finns allt fler bevis för att menstruell migrän påverkas av förändringar i kvinnans hormonella miljö under hela livscykeln.9
Det finns olika sätt på vilka det centrala nervsystemet kan påverkas av ovariehormoner. Östrogen- och progesteronreceptorer uttrycks i hjärnans kortikala och subkortikala regioner.Migrän kan potentiellt utlösas av de seraonergiska och opiatergiska neurotransmittorsystemen, som har visat sig – åtminstone i djurmodeller – vara modulerade av äggstockshormoner.2,3
Enligt teorin om östrogenavdrag är en minskning av östrogenkoncentrationerna – som sker under den sena lutealfasen av menstruationscykeln – kopplad till minskad serotoninproduktion och ökad eliminering av östrogen. Detta kan leda till vasodilatation av kranialkärlen och en sensibilisering av trigeminusnerverna, vilket kan utlösa migrän hos vissa kvinnor.8,9 Upprätthållande av östrogennivåer i serum i intervallet 45 till 75 pg/mL verkar minska migränfrekvensen och intensiteten.9Prostaglandiner som frigörs under endometrial slough kan också vara inblandade i ökad migränförekomst i den sena lutealfasen och tidiga blödningsfasen av menstruationscykeln.6
Graviditet utlöser en ökning av plasmanivåerna av östrogen och progesteron. Hos många kvinnor lindras migränen under graviditeten,med störst lindring hos kvinnor med menstruationsrelateradmigrän. Migränfrekvensen minskar under graviditeten och den största lindringen sker under den tredje trimestern.8 Hos kvinnor med migrän med aura kan anfallen uppträda för första gången, vara oförändrade eller förvärras under graviditeten. Under perioden efter förlossningen kan kvinnor vars migrän lindrades under graviditeten uppleva fortsatt lindring under amningen. Detta skydd kan tillskrivas en ökning av oxytocin och vasopressin eller en undertryckning av östrogen och progesteron.8
Hormonförändringarna som inträffar under perimenopausen och klimakteriet kan förvärra menstruationsrelaterad migrän. Kvinnor upplever en ökad förekomst av migrän under denna fas i livet. Under perimenopausen är östrogennivåerna varierande och ofta högre än hos regelbundet menstruerande kvinnor. Dessutom kan antalet östrogenreceptorer öka. Ungefär ett år efter det att spontan menopaus konstaterats är migränen mindre frekvent och kan försvinna. Denna minskning tros vara relaterad till den ganska låga, stabila östrogennivån.8 Hormonrelaterad migrän som uppträder postmenopausalt är ofta förknippad med hormonersättningsterapi.2
Behandling och förebyggande
Behandlingen av menstruationsmigrän kan vara en utmaning och kan vara specifik för patienten på grund av ökade, långvariga symtom och resistens mot behandling.8 Målet med behandling och prevention bör vara att minska huvudvärkstyngden.3Inledningsvis bör patienten föra huvudvärksdagbok i tre månader för att hjälpa till att fastställa migränemönstret (menstruationsrelaterat eller rent menstruationsrelaterat).2 Utlösare för menstruationsmigrän kan skilja sig från utlösare för migrän som uppträder vid andra tidpunkter. De flesta kvinnor har nytta av att upptäcka och undvika utlösande faktorer för migrän, hålla en god vätskebalans, få regelbunden motion och tillräckligt med sömn.3
Akut farmakologisk behandling av menstruationsmigränanfall är densamma som för migrän i allmänhet.10 Analgetika, ergotmedel och triptaner (TABELL 1) har använts som abortiv behandling vid menstruationsmigrän.11 Alla är effektiva, men valet av läkemedel och effektiva doser är patientspecifikt, med varierande procentsatser av respons. Triptaner har de bästa resultaten totalt sett. Kombinationen av en triptan och ett anonsteroidalt antiinflammatoriskt läkemedel (NSAID) är också fördelaktig.12 Terapier mot illamående kan behöva läggas till för att öka terapins effektivitet. Menstruell migrän kan ha en annan behandling än attacker som inträffar vid andra tidpunkter i cykeln.2,3
Profylax: Profylax bör minska frekvensen, varaktigheten och intensiteten av migrän, oavsett källa, och minska behovet av abortiv behandling.2 Kortvarig profylaktisk behandling kan gynna kvinnor som har ett definierat migränmönster i samband med regelbunden menstruation. Intermittenta terapier minskar läkemedelsexponeringen och de potentiella negativa effekter som kan förväntas vid kontinuerlig användning. Premenstruell användning av naproxen 500 mg två gånger dagligen med dosering som sträcker sig till dag 3 av menstruationerna har god tolerabilitet och effekt.Kvinnor som upplever illamående har varit mer benägna att avbryta denna behandling.2 Mefenaminsyra 500 mg tre gånger dagligen har också visat sig vara effektivt.3
Triptaner: Triptaner har använts som kortsiktig förebyggande behandling av menstruationsmigrän. De doseras under 5 dagar: 2 dagar innan menses förväntas och 3 dagar in i menses. Effektiva behandlingar är sumatriptan 25 mg tre gånger dagligen, naratriptan 1 mg två gånger dagligen, frovatriptan 2,5 mg två gånger dagligen och zolmitriptan 2,5 mg två eller tre gånger dagligen.3,10,13 Dessa medel är för närvarande inte indicerade för att förebygga ren menstruationsmigrän. Frovatriptan, som är effektivt för kortsiktig prevention av menstruationsrelaterad migrän, kan ha en farmakokinetisk fördel för profylax mot menstruationsmigrän på grund av sin förlängda halveringstid.13 Naratriptan har visat en ökning av huvudvärk efter behandling jämfört med zolmitriptan eller frovatriptan.10 Sumatriptan har varit effektivt i öppna studier, men inte i randomiserade, kontrollerade studier.10 På grund av de ökade kostnaderna förknippade med triptaner jämfört med analgetika bör triptaner inte användas i första hand som profylax. Daglig användning av triptaner under den perimenstruella perioden minskar huvudvärkens frekvens och svårighetsgrad, men kräver ofta användning av akuta doser vid genombrottshuvudvärk, och den maximala dosen gäller fortfarande. Patienter med långvariga, svårbehandlade attacker som inte lindras av akut behandling har störst nytta av dessa medel.10
Supplement: Magnesiumtillskott har visat sig minska migränsymtom hos kvinnor med premenstruellt syndrom.2Magnesiumnivåerna i hjärnan är låga under migränattacker, och minskade nivåer av joniserat magnesium har föreslagits som en utlösande faktor för menstruell migrän.14 Magnesiumtillskott (360 mg elementarmagnesium dagligen) som tas under de sista 15 dagarna av menstruationscykeln har förhindrat attacker hos vissa migränpatienter. Gastrointestinala symtom begränsar användningen hos vissa patienter.9
Vitamin E, som har antiprostaglandineffekter, har begränsad effekt hos kvinnor med refraktär migrän. I de fall där E-vitamin hade en effekt uppvisade patienterna minskningar av smärtans svårighetsgrad, funktionsnedsättning och NSAID-doser när de tog E-vitamin 400 IE dagligen i 5 dagar perimenstruellt.15
Östrogenbehandling: Eftersom menstruell migrän har kopplats till östrogenavbrott har östrogentillskott under den lateluteala fasen utvärderats med avseende på lindringspotential.16 Rökning, tromboemboliska sjukdomar och östrogenberoende tumörer är kontraindikationer för östrogenbehandling.17 Hormonell profylax har varierande effekter på migrän, och innan östrogenbehandling påbörjas bör patienten rådfrågas om risken för förvärrade migränattacker.3 Patienten bör föra en symtomdagbok under minst 2 månader före och efter att östrogen påbörjats.
Lågdos orala preventivmedel (OC) kan prövas hos kvinnor i barnafödande ålder med menstruell migrän som har andra medicinska indikationer förkontinuerlig hormonell behandling. Kandidaten får inte ha en historia av försämrade symtom med östrogenbehandling eller andra kontraindikationer. Ett schema med OCs som använder en 91-dagars förpackning (eller motsvarande) som har färre dagar utan östrogen skulle kunna följas, vilket teoretiskt sett skulle minska reboundmigränattacker under dessa månader.16
Det har funnits en viss framgång med att använda östrogen som intermittent terapi i den sena lutealfasen för att lindra menstruationsmigrän. Perkutan östradiol som appliceras som ett 1,5 mg gelplåster på övre låret eller armen 6 dagar före förväntad menstruationsblödning till och med dag 2 minskade antalet migränedagar. Avbrottsmigrän under de fem dagarna efter avslutad behandling var en källa till oro för patienterna, även om det totala antalet huvudvärkdagar minskade.7 Komplettering med ett 0,1 mg östradiolplåster under det hormonfria intervallet för kombinerade hormonella OCs har en viss fördel när det gäller att lindra avbrottsmigrän.2 Kombinerad OC-användning hos kvinnor med migrän utan aura avråds i CDC-rapporten från 2010, särskilt hos kvinnor som är äldre än 35 år och de som röker, har högt blodtryck eller är överviktiga.18
Ingen storskalig randomiserad studie har fastställt en ökad risk för slaganfall vid OC-behandling hos kvinnor som är yngre än 35 år, som har migrän utan aura och som inte har några andra riskfaktorer.17,18Symtomen bör avta efter några månaders OC-användning hos patienter som upplever att huvudvärken förvärras. Om så inte är fallet bör OC eller andra östrogeninnehållande behandlingar avbrytas och alternativa preventivmetoder övervägas.16
MacClellan och kollegor studerade nästan 1 000 kvinnliga försökspersoner i åldrarna 15-49 år, varav en tredjedel hade drabbats av en stroke. Risken för stroke var ökad hos personer med migrän med aura men utan andra riskfaktorer. I gruppen med migrän med aura ökade risken genom rökning och i gruppen med enbart rökning ökade risken mer än tre gånger så mycket som i gruppen med enbart rökning. Personer med migrän utan aura hade inte samma ökade risk för stroke.19
Långtidsprofylax: Långsiktig profylax bör införas hos kvinnor som upplever tre eller fler försvagande huvudvärk per månad och som inte har uppnått lindring med akuta behandlingar.3 Standardprofylaktiska behandlingar kan prövas, inklusive antikonvulsiva medel, betablockerare, kalciumkanalblockerare och antidepressiva medel. Dosökning under den perimenstruella perioden kan vara till nytta.3 Långsiktigt hormontillskott har också studerats. Estradiolimplantat i doser som undertrycker fluktuationer i serumöstrogen kan förbättra menstruationsmigrän.16 Flera studier har undersökt användningen av tamoxifen och agonister för gonadotropinfrisättande hormon för att minska migrän. Variabla resultat, biverkningar och tolerans begränsar användningen av dessa medel.2,16
Perimenopaus: Kvinnor kan uppleva förvärrade eller förnyade migränattacker under den perimenopausala perioden, som kan pågå i mer än fem år. En OC-regim eller kompletterande östrogen kan användas.16 Oregelbundna endogena östrogennivåer under denna tid kan öka osäkerheten kring exogen dosering.3Hormonersättningsterapi (HRT) kan ha varierande effekter beroende på administreringsväg, typ av östrogen och cyklisk kontra kontinuerlig administrering. Transdermala preparat kan vara mindre benägna att förvärra migrän, men detta har inte visats konsekvent.2,16 Progesterontillskott kan vara effektivt för att behandla menstruationsmigrän genom att undertrycka menstruationen.7 Generellt verkar progesterondosering inte förändra migränens frekvens, varaktighet eller svårighetsgrad.16När menopausen är etablerad och den hormonella miljön har lugnat ner sig minskar migränen i frekvens och många kvinnor slutar få attacker.3
Apotekspersonalens roll
Apotekaren kan hjälpa patienten att fastställa utlösare, symtom och tidpunkt för migrän. Det är viktigt att hjälpa till att bestämma den lämpligaste behandlingen. Apotekaren kan också ge patienten råd och övervaka biverkningar och läkemedels effektivitet. Se TABELL 2 för en checklista.20
Slutsats
Migrän hos kvinnor är ofta förknippad med hormonella förändringar under hela livscykeln, från menarche till postmenopaus. Hormonella förändringar, vare sig de är endogena eller exogena, kan vara oförutsägbara. Många kvinnor drabbas av svårare och mer försvagande migrän under menstruationen än vid andra tillfällen. Menstruell migrän kan behandlas med akutbehandlingar, intermittent profylax eller långtidsprofylax. Triptaner kan användas för akut eller intermittent profylax. Även om dessa medel är mycket effektiva finns det farhågor om deras kostnad.Hormonbaserad behandling av menstruell migrän kan leda till abstinenshuvudvärk, men har visat sig minska den totala huvudvärksbördan. Behandlingsvalen bör individualiseras utifrån patientens behov när det gäller huvudvärkens svårighetsgrad och frekvens och utifrån var hon befinner sig i sin livscykel, även med hänsyn till problem med preventivmedel eller graviditet.
1. Victor TW, Hu X, Campbell JC, et al. Migränprevalens efter ålder och kön i USA: en livstidsstudie. Cephalalgia. 2010;30:1065-1072.
2. MacGregor EA. Förebyggande och behandling av menstruationsmigrän. Droger. 2010;70:1799-1818.
3. Lay CL, Broner SW. Migrän hos kvinnor. Neurol Clin. 2009;27:503-511.
4. IHS-klassificering ICHD-II. A1.1.2. Menstruationsrelaterad migrän utan aura.http://ihs-classification.org/en/02_klassifikation/05_anhang/01.01.02_anhang.html.Accessed 17 april 2012.
5. IHS-klassificering ICHD-II. A1.1.1. Ren menstruationsrelaterad migrän utan aura.http://ihs-classification.org/en/02_klassifikation/05_anhang/01.01.01_anhang.html.Accessed 17 april 2012.
6. Martin VT, Behbehani M. Ovariehormoner och migränhuvudvärk: förståelse av mekanismer och patogenesedel 1. Headache. 2006;46:3-23.
7. MacGregor EA. Östrogen och attacker av migrän med och utan aura. Lancet Neurol. 2004;3:354-361.
8. Gupta S, Mehrotra S, Villalón CM, et al. Potentiell roll för kvinnliga könshormoner i migränens patofysiologi. Pharmacol Ther. 2007;113:321-340.
9. Martin VT, Behbehani M. Ovariehormoner och migränhuvudvärk: förståelse av mekanismer och patogenesedel 2. Huvudvärk. 2006;46:365-386.
10. Sullivan E, Bushnell C. Behandling av menstruell migrän: en genomgång av aktuella abortiva och profylaktiska behandlingar. Curr Pain Headache Rep. 2010;14:376-384.
11. Lacy CF, Armstrong LL, Goldman MP, Lance LL. Handbok för läkemedelsinformation 2011-2012. 20th ed. Hudson, OH: Lexi-Comp; 2011.
12. Holland S, Silberstein SD, Freitag F, et al. Uppdatering av evidensbaserade riktlinjer: NSAIDs and other complementary treatments for episodicmigraine prevention in adults: Quality Standards Subcommittee of theAmerican Academy of Neurology and the American Headache Society. Neurology. 2012;78:1346-1353.
13. Silberstein SD, Holland S, Freitag F, et al. Evidence-basedguideline update: pharmacologic treatment for episodic migraine prevention in adults; report of the Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology and the American Headache Society. Neurology. 2012;78:1337-1345.
14. Mauskop A, Altura BT, Altura BM. Serumnivåer av joniserat magnesium och förhållandet mellan joniserat kalcium och joniserat magnesium i serum hos kvinnor med menstruell migrän. Headache. 2002;42:242-248.
15. Ziaei S. Kazemnejad A, Sedighi A. Effekten av E-vitamin vid behandling av menstruell migrän. Med Sci Monit. 2009;15:CR16-19.
16. Loder E, Rizzoli P, Golub J. Hormonell behandling av migrän i samband med mens och klimakteriet: en klinisk genomgång. Headache. 2007;47:329-340.
17. Bousser MG, Conard J, Kittner S, et al. Rekommendationer om risken för ischemisk stroke i samband med användning av kombinerade orala preventivmedel och hormonersättningsterapi hos kvinnor med migrän: The International Headache Society Task Force on Combined OralContraceptives & Hormone Replacement Therapy. Kefalgi. 2000;20:155-156.
18. USA:s medicinska kriterier för att få rätt att använda preventivmedel, 2010. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2010;59:1-86.
19. MacClellan LR, Giles W, Cole J, et al. Sannolik migrän med visuell aura och risk för ischemisk stroke: Stroke Prevention in YoungWomen study. Stroke. 2007;38:2438-2445.
20. Världshälsoorganisationen och European Headache Federation. Hjälpmedel för hantering av vanliga huvudvärkssjukdomar inom primärvården. J Headache Pain. 2007;8:S1. www.who.int/mental_health/neurology/who_ehf_aids_headache.pdf. Tillgänglig den 31 maj 2012.