Moderna myombehandlingar under de senaste 20 åren: A Review of the Literature

Abstract

Myom, även känt som myom, är ett specifikt kännetecken för den mänskliga arten. Inga andra primater utvecklar fibroider. På cellulär nivå är myomerna godartade hyperplastiska lesioner av livmoderns glatta muskelceller. Det finns intressanta teoretiska koncept som kopplar utvecklingen av myom hos människor till den mycket specifika processen med att föda barn från ett upprätt läge och det därav följande behovet av kraftigt ökade ”utdrivande” krafter under förlossningen. Myom kan vara det pris som vår art betalar för vår tvåbenta och mycket intelligenta existens. Myom drabbar, med viss variation, alla etniska grupper och ungefär 50 % av alla kvinnor under sin livstid. Även om vissa förblir symtomfria kan myom orsaka betydande och ibland livshotande livmoderblödning, smärta, infertilitet och, i extrema fall, ureterobstruktion och död. Traditionellt utfördes över 50 % av alla hysterektomier på grund av myom, vilket ledde till en betydande hälsovårdsbörda. I den här artikeln går vi igenom de senaste 20 årens utveckling med avseende på flera nya behandlingsstrategier som har utvecklats under denna tid.

1. Introduktion

Myom eller fibroider är den vanligaste godartade tumören i det kvinnliga reproduktionssystemet, och även om många förblir asymtomatiska kan deras inverkan på individens välbefinnande vara betydande . Traditionellt sett har myom varit den främsta orsaken till hysterektomi, vilket gör denna operation till det tredje vanligaste kirurgiska ingreppet i världen . Borttagning av livmodern är visserligen en slutgiltig lösning på problemet med myom, men är oacceptabelt för kvinnor som vill ha barn eller för vissa kvinnor helt enkelt av psykologiska skäl. Därför har kirurgisk myomektomi varit ett alternativt behandlingsalternativ i över 100 år, ursprungligen genom laparotomi och på senare tid genom minimalt invasiva tekniker som laparoskopi eller hysteroskopi .

Varje kirurgiskt ingrepp medför en liten men reell risk för komplikationer: blödning, eventuellt behov av transfusioner, associerad hiv- och/eller HCV-infektion, skada på urinblåsa, tarm eller urinledare, efterföljande vidhäftning, komplikationer vid anestesi och sjukhusvistelse i allmänhet. Dessutom kräver kirurgi en betydande infrastruktur, inklusive anestesi, och förblir kostnadsintensiv.

På grund av detta har under årens lopp konservativa tillvägagångssätt som undviker kirurgi införts, testats, granskats, delvis förkastats och delvis accepterats, vilket har lett till de nu tillgängliga behandlingsalternativen, som sammanfattas i tabell 1.

I denna översikt ger vi uppdaterad information om den senaste litteraturen för att ge aktuell rådgivning till patienter som önskar en grundlig diskussion om alla tillgängliga behandlingsalternativ.

Som ökande ålder under reproduktiva år, minskande antal graviditeter och ökande ålder vid första graviditeten leder alla till en absolut ökning av myomincidensen, samtidigt som antalet kvinnor för vilka hysterektomi inte är ett alternativ ökar; diskussioner om livmoderbevarande ingrepp har tagit fart under de senaste 20 åren .

Detta har därefter lett till en ökning av tillgängliga livmoderkonserverande behandlingsalternativ.

2. Material och metoder

En litteratursökning genomfördes med Medline som huvudresurs. Först användes diagnosrelaterade nyckelord som ”myoma”, ”fibroids”, ”leiomyoma” och ”benign uterine tumors” inledningsvis, vilket gav mellan 5 000 och 22 000 träffar (tabellerna 2 och 3). Som jämförelse kan nämnas att ”bröstcancer” ger 337149 träffar.

Den första dokumenterade och fortfarande tillgängliga artikeln publicerades 1887 av dr Thomas Keith i British Medical Journal: ”Results of Supravaginal Hysterectomy, with Remarks on the Old Way and the New of Treating Uterine Fibroids” . Det är en fascinerande artikel och kan bara rekommenderas som en ödmjuk upplevelse när det gäller hur långsamma medicinska framsteg verkligen kan vara. I artikelns andra mening nämns också en dödlighet på 7,1 procent utan någon större kommentar. Därför har det å andra sidan skett stora förbättringar.

Av särskilt intresse är den andra artikeln i ämnet, också den från British Medical Journal – den tyska litteraturen har ännu inte skannats in. Den är från 1888 av dr W. J. Tivy om ”Notes on Three Cases of Uterine Fibroids under Treatment by Apostoli’s Electrical Method” . Redan den andra tillgängliga artikeln i den engelska litteraturen utforskar alternativa behandlingsalternativ.

Den entusiasm med vilken denna nya – och nu till stor del bortglömda – teknik föreslås sätter införandet av nya behandlingsmetoder i ett historiskt perspektiv och understryker behovet av någon form av vetenskaplig utvärdering. Det är viktigt att komma ihåg att den prospektiva randomiserade studien blev standard inom medicinsk forskning först efter andra världskriget.

I ett andra steg kombinerades diagnos och terapeutiska nyckelord: ”myombehandling”, ”fibroidbehandling”. Dessa termer specificerades ytterligare med hjälp av termer som ”randomiserad studie”, ”konservativ”, ”hormonell” och ”kirurgisk”. En stor del av de tillgängliga artiklarna var egentligen inte relaterade till vårt ämne eller handlade om fallrapporter. Vårt slutliga urval omfattade inte bara randomiserade prövningar utan även översiktsartiklar, observationsstudier och retrospektiva studier.

Den tillgängliga – och som alltid begränsade – litteratur som specifikt erbjuder prospektiva randomiserade data har tidigare granskats av Cochrane Collaboration. Det var vårt mål att presentera en balanserad men kliniskt orienterad genomgång som fokuserar på verkliga data och relaterar till den vardagliga erfarenheten och beslutsprocessen som kirurgiska gynekologer möter i sin rutinmässiga praktik.

3. Resultat

3.1. Medicinsk behandling

Om orala p-piller har använts för att behandla myomrelaterade symtom som blödning och dysmenorré, är deras effekt vanligtvis baserad på deras undertryckande/reglering av menstruationscykeln. Effekten av etinylöstrogen/progesteronhaltiga piller på myomtillväxt är mindre klar. Få författare nämner en effekt på myomets storlek. I allt högre grad undersöks nya insikter om hormonernas molekylärbiologiska effekter på leiomyomceller; hittills har dock inga direkta terapeutiska konsekvenser framkommit. .

Det samma gäller för de allmänt använda intrauterina anordningarna med levonorgestrel, där den mest använda är Mirena®. Även här behandlas främst blödnings- och dysmenorrérelaterade symtom medan den faktiska myomstorleken förblir i stort sett oförändrad .

Därmed har den konservativa medicinska behandlingen fram till nyligen varit inriktad på symtomkontroll, vilket är lämpligt för en sjukdom som endast sällan blir livshotande och som tenderar att avta efter menopausen. Detta tillvägagångssätt tar naturligtvis inte upp problemet med att observera ett potentiellt stort fibroid uterus i ytterligare 40 år av livsförväntningen efter 50, när det i allt högre grad blir en odiagnostiserad komplex solid bäckentumör, vilket naturligtvis har andra implikationer hos en 70-årig kvinna än hos en 45-årig kvinna – särskilt när en ny läkare tar på sig vården och ansvaret för att observera en patologisk utväxt som aldrig har blivit histologiskt utvärderad.

Nyligen har selektiva progesteronreceptormodulatorer (SPRM) såsom asoprisnil, ulipristal och telapriston utvärderats som terapeutiska medel för livmodermyom. . Försöken PEARL I och PEARL II har visat att ulipristalacetat inte bara kan kontrollera myom-associerad blödning utan också avsevärt minska myomstorleken, även om det finns en berättigad diskussion om hur kliniskt betydelsefull denna storleksminskning verkligen är .

Och även om ulipristalacetat ännu inte finns tillgängligt i USA har det varit en avsevärd kommersiell framgång i Europa, där det säljs under handelsnamnet Esmya®. Framgången för detta mycket innovativa läkemedel beror inte så mycket på dess förmåga att minska myomstorleken utan på dess förmåga att kontrollera blödningssymptom utan att ha många biverkningar. Efter införandet av ulipristalacetat har användningen av Gn-RH-analoger för behandling av symtomgivande myom, särskilt kontroll av betydande blödningar på grund av myom, nästan helt försvunnit. De kända nackdelarna med Gn-RH-analoger, dvs. de allvarliga postmenopausalliknande biverkningarna samt den kända negativa effekten på efterföljande kirurgi, har uppenbarligen lett till en snabb förändring i den verkliga medicinska praktiken .

3.2. Kirurgisk behandling

Hysterektomi och myomektomi har varit den bästa behandlingen i över 100 år; ända sedan kirurgin blev säker och genomförbar. De historiska artiklar som nämns i Material och metod understryker detta faktum. Under de senaste 20 åren har minimalt invasiva tekniker till stor del ersatt de öppna, laparotomiska ingreppen. Denna tekniska process har åtföljts av en stor mängd publicerad litteratur som ger vetenskapliga bevis för att den minimalinvasiva metoden är säker och överlägsen. Laparotomi praktiseras idag i speciella kliniska fall och på platser där den nödvändiga tekniken för laparoskopi inte är lättillgänglig.

I detta sammanhang är det viktigt att nämna diskussionen om sarkom-morcellering i USA, som har potential att rulla tillbaka åratal av minimalt invasiva framsteg och leda till en återkomst av ökad mortalitet och morbiditet på grund av en återgång till laparotomi. Även om motstridiga bevis framkommer är den grundläggande frågan fortfarande obesvarad och kontroversiell: Påverkar mekanisk morcellering den biologiska utvecklingen av den underliggande onkologiska sjukdomen? Av juridiska skäl införs i USA tekniker för morcellering i väskan utan en ordentlig vetenskaplig utvärdering av deras komplikationsfrekvens och spillning. På det hela taget är hela morcellationsdiskussionen tydligt juridiskt styrd och har många likheter med det föreslagna sambandet mellan silikonimplantat och autoimmuna sjukdomar på 1990-talet. För kirurger och patienter har en svår situation utvecklats och avslutningen av den nuvarande diskussionen är inte i sikte. Det är intressant att notera att möjligheten av ett ockult sarkom sällan kommer upp i samband med de konservativa behandlingsalternativen, som per definition lämnar kvar den uterina tumören utan någon diagnos alls .

Nyckelfrågor måste besvaras vid kirurgi för myom och vid hysterektomi. De sammanfattas i tabell 4 och besvaras i diskussionsavsnittet.

För den specifika diagnosen submukösa, det vill säga intrakavitära myom, förblir hysteroskopisk myomektomi det enda behandlingsalternativet. Ofta fungerar konservativ behandling inte på lång sikt, medan det framgångsrika avlägsnandet av ett vanligen solitärt submucöst myom vanligtvis leder till att alla symtom försvinner helt och hållet. Medan intramurala och subserösa myom kan hanteras genom ”vaksam väntan”, symtomorienterad behandling eller medicinsk intervention (kirurgisk eller icke-kirurgisk), bör diagnosen av ett submuköst myom som orsak till menorragi och dysmenorré leda till omedelbar schemaläggning av operativ hysteroskopi.

3.3. Konservativa, icke-medicinska behandlingsalternativ

Radiologiskt styrd arteriell myomembolisering var den första icke-kirurgiska, icke-medicinska behandlingsmetoden för behandling av myom. Den introducerades i slutet av 90-talet, när det inte fanns något bra behandlingsalternativ och minimalinvasiva tekniker ännu inte hade blivit vanliga. På den tiden innebar avlägsnande av myom vanligtvis öppen kirurgi, laparotomi, och den primära rekommendationen från de flesta gynekologer för alla kvinnor utom de som tydligt önskade framtida barnafödande förmåga var hysterektomi.

Underförståeligt nog gjorde nackdelarna med arteriell katetrisering i ljumsken jämfört med laparotomi att detta tillvägagångssätt verkade vara ett gångbart alternativ. . Det utbredda införandet av minimalt invasiva kirurgiska tekniker leder till en omvärdering av de kliniska realiteterna med myomembolisering: smärtsam inducerad nekros, som ofta leder till oplanerade sjukhusvistelser, endast mycket begränsad krympning av fibromer, oklar effekt på barnafödandet och efterföljande behov av ytterligare kirurgisk behandling (hysterektomi eller myomektomi) . Dessutom har strålningsexponering blivit ett problem för många patienter, vilket kan förklara varför detta terapeutiska tillvägagångssätt, efter inledande entusiasm, har förlorat en del av sin attraktionskraft under de senaste åren.

En ny teknik som har fått ett brett acceptans först på senare tid är högfrekvent ultraljudsbehandling av fibromer, även känd som HIFU. Som en helt icke-interventionell behandling används fokuserade ultraljudsvågor för att skapa termiska koagulationszoner i myomerna, vilket återigen leder till efterföljande nekros och krympning. Det finns två tillgängliga tekniker: den mer allmänt använda MRI-styrda metoden och den mer avancerade ultraljudsstyrda metoden.

Frågan bakom den vetenskapliga diskussionen om huruvida HIFU är en lämplig behandling för fibromer eller inte är mer allmän: Har fokuserat högenergiskt ultraljud en verklig medicinsk potential? Kommer det att bli den framtida kirurgens ”kniv”? Det finns redan publikationer om HIFU-behandling av prostatacancer, bröstcancer och en mängd andra godartade eller maligna tumörer .

Det råder knappast någon tvekan om att HIFU kan fungera i utvalda patientpopulationer, som i allmänhet anses utgöra cirka 10 % av alla myom-patienter. Det kommer att leda till nekros och (partiell) krympning av fibroider. Precis som arteriell myomembolisering är det inte ett helt godartat förfarande: den främsta komplikationen är termisk skada på tarm, urinblåsa eller, vanligast, den överliggande huden. Generellt sett är dock komplikationsfrekvensen mycket låg. En nackdel är den långa behandlingstiden, som kräver att patienten förblir orörlig i ett specifikt läge, ibland i timmar, med ultraljudsstyrda tekniker som kräver mycket kortare tid .

4. Diskussion

Den moderna myombehandlingen har utvecklats under mer än hundra år. Den omfattar traditionella kirurgiska metoder som har förfinats genom nya tekniska framsteg: minimalt invasiv, det vill säga laparoskopisk myomektomi, nya medicinska behandlingar, som återspeglar vår ökande förståelse av de molekylärbiologiska grunderna för myom samt helt nya tillvägagångssätt som ultraljudsbehandling.

Viktiga frågor måste diskuteras på en mycket individuell nivå: symtom, fertilitet, allmän attityd, förväntningar och ålder, vilket skapar en multifaktoriell beslutsmatrix. Den tillgängliga evidensen, som granskas i denna artikel, svarar på många vetenskapliga frågor om effektivitet, biverkningar, långsiktiga resultat och eventuella komplikationer.

Få behandlingsalternativ har utvärderats mer grundligt än myombehandling, och ännu kan ingen randomiserad prospektiv studie besvara frågan: Vad är den bästa behandlingen? Denna fråga kan endast besvaras som en del av en gemensam beslutsprocess mellan patient och läkare. En viktig aspekt av denna process är adekvat rådgivning. I tabell 5 sammanfattas den rådgivningskaskad som bör presenteras, diskuteras och dokumenteras för att säkerställa att alla alternativ verkligen har presenterats för patienten.

Den tillgängliga litteraturen ger tydliga svar på många frågor. Är minimalt invasiva ingrepp säkra? I händerna på en skicklig kirurg är svaret ”ja”. Kan icke-kirurgiska ingrepp rekommenderas? Ja, de är säkra och lämpliga för utvalda patienter. Bör hysterektomi vara total eller suprakervikal? Båda tillvägagångssätten kan väljas, det beror främst på patientens önskemål. Ingen skillnad med avseende på sexuell funktion eller bäckenbottenstöd har visats . Vad är den övre storleksgränsen för laparoskopisk hysterektomi? Det beror på kirurgens vilja att plåga sig själv och operationsteamet. Allt som är laparoskopiskt möjligt är inte laparoskopiskt meningsfullt. Bör salpingektomi alltid utföras vid hysterektomi? Det saknas prospektiva uppgifter, men de flesta gynekologiska kirurger skulle rekommendera profylaktisk salpingektomi . Är operationen säkrare med eller utan morcellering i väskan? I USA är oskyddad morcellering inte längre tillåten på många sjukhus i USA. Om det är säkrare måste visas under de kommande åren. Finns det en övre gräns för antalet fibroider som avlägsnas vid laparoskopisk myomektomi? De flesta kirurger skulle överväga laparotomi när det rör sig om fler än fem fibroider, men det slutliga beslutet beror på kirurgens preferenser, myomas plats och patientens önskan att undvika laparotomi . Vilken suturteknik är överlägsen: extrakorporeal eller intrakorporeal. Det beror på kirurgens val. Är intrauterin injektion av vasokonstriktiva läkemedel nödvändig? Det finns bevis av låg kvalitet för att det är fördelaktigt, men de flesta erfarna kirurger kommer att använda det. Bör livmoderartärerna rutinmässigt klippas vid laparoskopisk myomektomi? Att klippa livmoderartärerna kräver ganska avancerade tekniska färdigheter. När allvarliga blödningar förväntas kan det göra en omfattande laparoskopisk myomektomi laparoskopiskt genomförbar . Bör patienten förbehandlas med Gn-RH-analoger före hysteroskopisk myomektomi? Helst ska visualiseringen vara optimal under intrakavitära ingrepp; det vill säga ingen endometrial slemhinna ska hindra kirurgens sikt. Gn-RH-analoger kan hjälpa . Sammanfattningsvis kan man säga att många vägar leder till Rom när det gäller myombehandling och att kirurgi förblir den mest effektiva och slutgiltiga vägen.

5. Slutsats

För närvarande finns följande alternativ för effektiv myombehandling, från det mest konservativa tillvägagångssättet till det mest invasiva tillvägagångssättet: symtomatisk behandling med orala p-piller eller levonorgestrelfrisättande spiraler, behandling med ulipristalacetat, HIFU, myomembolisering, kirurgisk myomektomi (hysteroskopisk, laparoskopisk, öppen) och hysterektomi. Olika faktorer kommer att påverka patientens val: personlig preferens, ålder, önskan om barnafödande och framtida fertilitet, individuella symtom och lokal medicinsk tillgång till olika behandlingsmetoder. På grund av de mycket heterogena kliniska situationerna återspeglar prospektiva randomiserade studier sällan det individuella patient-läkarbeslutet. I dagsläget kan ingen överlägsen behandling definieras. Alla behandlingsalternativ som ingår i denna översikt har dock visat sig vara säkra och effektiva och bör diskuteras med patienten, beroende på deras tillgänglighet.

Intressekonflikter

Författarna förklarar att de inte har några intressekonflikter.