Peeling Skin Syndrome

Är du säker på diagnosen?

Peeling Skin Syndrome (PSS) är en sällsynt grupp heterogena autosomalt recessiva sjukdomar som yttrar sig i form av ytlig hudskalning utan slemhinneskalning. Tre typer av PSS har karakteriserats baserat på de områden av huden som påverkas, förekomst av systemiska manifestationer och distinkta genetiska mutationer. För det första kan PSS kategoriseras efter det område av huden som påverkas. Acral PSS är begränsad till händer och fötter, medan generaliserad PSS resulterar i utbredd peeling. Generaliserad PSS subkategoriseras vidare efter frånvaro eller närvaro av inflammation och omfattar generaliserad icke-inflammatorisk PSS (typ A PSS) och generaliserad inflammatorisk PSS (typ B PSS).

Vad du bör vara uppmärksam på i anamnesen

Akral PSS: Symtomdebuten för akral PSS (APSS) inträffar strax efter födseln eller i barndomen; symtomen kvarstår under patientens livstid. Patienterna presenterar sig med spontan eller kontinuerlig skalning av huden på händer och fötter och ibland på de nedre extremiteterna. Patienterna kan klaga på erytem, pruritus eller en brännande känsla i det utsatta avskalade området. Anamnesen är inte signifikant för systemiska manifestationer eller atopi. Peeling kan framkallas av mekaniskt trauma, fukt, värme, svett och exponering för vatten.

Generaliserad icke-inflammatorisk/Typ A PSS: Debut av typ A PSS uppträder också kort efter födseln eller i tidig barndom. Patienterna presenterar sig med asymtomatisk utbredd vit fjällning av huden som är mest framträdande på övre och nedre extremiteter och mindre framträdande på händer och fötter. Patienterna kan ha tillfällig pruritus men uppvisar inga tecken på atopi, feber, systemiska manifestationer eller avvikelser i naglar, hår eller slemhinnor. Den ömtåliga huden kan lätt avlägsnas med vatten, vind, damm, sand och friktion.

Generaliserad inflammatorisk/Typ B PSS: Även kallad peeling skin disease, uppträder strax efter födseln eller i tidig barndom med spontan, fläckvis peeling av huden med erytem och pruritus. En genomgång av patientens historia kommer att avslöja atopi som kan yttra sig i form av matallergier, allvarlig pruritus, astma, angioödem och urtikaria. De drabbade patienterna kan uppvisa bristande tillväxt och återkommande sekundära infektioner (särskilt med Staphylococcus aureus).

Karakteristiska fynd vid fysisk undersökning

Akral PSS: Patienterna uppvisar spontan eller kontinuerlig ytlig fjällning och blåsbildning på de volara och dorsala ytorna på händer och fötter. Läkningen sker spontant utan ärrbildning eller atrofi men det kan förekomma erytem i det denuderade området.

Generaliserad icke-inflammatorisk/typ A PSS: Denna subtyp kännetecknas av generaliserad smärtfri vit fjällning av huden som lätt och smärtfritt avlägsnas. Det denuderade området har inget erytem eller tecken på inflammation. Avskalningen är mer framträdande på icke-akrala områden. Förtjockad hud på handflator och fotsulor kan ibland vara ett associerat fynd.

Generaliserad inflammatorisk/Typ B PSS: Patienterna uppvisar fläckvis och utbredd skalning av huden med erytem och pruritus. Tecken på ytliga sekundära hudinfektioner och systemisk atopi är vanliga.

Vänliga resultat av diagnostiska undersökningar

Akral PSS: Patienter med akral PSS har inga associerade laboratorieavvikelser. Histopatologisk undersökning av huden visar klyvning vid övergången mellan stratum corneum och stratum granulosum. Kompakt ortokeratos kan också förekomma.

Noninflammatorisk/Typ A PSS: Rutinmässiga laboratorietester, inklusive IgE-serum och en komplett blodräkning, är normala vid typ A PSS. Typ A PSS kännetecknas histologiskt av hyperkeratos, gallring av det granulära lagret och en separation av stratum corneum från stratum granulosum eller en intrakorneal splittring. Cytoplasmatisk intracellulär splittring i det nedre stratum corneum har observerats vid elektronmikroskopi, liksom onormala cribriformiska keratohyalingranuler, vilket tyder på störd keratinisering.

Inflammatorisk/Typ B PSS: Laboratorietester visar klassiskt sett tecken på atopi, inklusive eosinofili och förhöjt IgE. Andra diagnostiska avvikelser som förekommer sporadiskt i fallrapporter var onormala tryptofannivåer, aminoaciduri, förhöjd serumkoppar, förhöjt ceruloplasmin, förhöjt järn och järnbindande kapacitet samt onormal epidermal retinoidmetabolism. Histologiska förändringar vid typ B PSS visar akantos och hypergranulos. Stratum corneum förefaller staplat med hyperkeratos och parakeratos samt avlossning från det granulära lagret. Regelbunden förlängning av rete åsarna och utvidgning av kapillärerna kan observeras. Till skillnad från akral PSS och typ A PSS finns ett milt inflammatoriskt infiltrat i den övre dermis. Elektronmikroskopi visar intracellulär och intercellulär klyvning av korneocyter. Det visar också intracellulär klyvning av granulocyter med ödem inom och runt spindelceller.

Diagnosbekräftelse

Akral PSS: APSS feldiagnostiseras oftast som lokaliserad epidermolysis bullosa simplex. De två kan särskiljas på biopsi eftersom klyvningen är belägen mellan hornhinnan och det granulära lagret av epidermis i APSS, och belägen i det basala lagret av epidermis i lokaliserad epidermolysis bullosa simplex. Andra differentialdiagnoser som kliniskt presenterar sig på ett liknande sätt är keratolytiskt vintererytem, exfoliativ ichtyos, dermatofytos, psoriasis, allergisk kontaktdermatit och dyshidrotiskt eksem. Dessa entiteter kan särskiljas från APSS genom anamnes, fysisk undersökning och histopatologisk analys av hudbiopsier (se ”Förväntade resultat av diagnostiska studier” ovan).

Diagnosen APSS bekräftas med identifiering av orsakande mutationer i TGM5-genen med hjälp av mutationsanalys från DNA som härrör från vita blodkroppar. Screening för TGM5 är indicerad för patienter med europeisk härstamning som misstänks ha epidermolysis bullosa simplex men som inte har mutationer i de associerade keratingenerna. För vårdgivare finns laboratorietestplatser i Genetic Testing Registry (GTR) genom National Council for Biotechnology Information (NCBI).

Generalized noninflammatory/type A PSS: Typ A PSS uppvisar ytlig fjällning av huden strax efter födseln eller i tidig barndom. Differentialdiagnoser innefattar stafylokocker som skållar huden, epidermolysis bullosa, subcorneal pustulös dermatos, ytlig epidermolytisk ichtyos (en mildare fenotyp av epidermolytisk ichtyos) och andra former av PSS. Typ A PSS kan särskiljas från dessa sjukdomar genom anamnes, fysisk undersökning och histopatologisk analys av hudbiopsier (se förväntade resultat av diagnostiska undersökningar). Molekylär analys för mutationer i CHST8-genen är indicerad för att bekräfta diagnosen. För vårdgivare finns laboratorietestplatser i GTR via NCBI.

Inflammatorisk/Typ B PSS: Typ B PSS kännetecknas av ytlig fläckvis fläckvis skalning av hela huden med underliggande erytrodermi och pruritus i de denuderade områdena. Det är förknippat med atopiska manifestationer. Differentialdiagnoser inkluderar hyper-IgE-syndrom, atopisk dermatit och Nethertons syndrom. Det finns en betydande fenotypisk överlappning av typ B PSS med andra atopiska sjukdomar, särskilt Nethertons syndrom, även om anamnes, kliniska fynd och ultrastrukturell eller histopatologisk analys av hudbiopsier kan hjälpa till att ställa diagnosen. Diagnosen typ B PSS kan bekräftas med immunohistokemi som visar avsaknad av corneodesmosin i epidermis eller mutationsanalys för funktionsförlust i CDSN-genen. För vårdgivare finns laboratorietestplatser i GTR via NCBI.

Vem löper risk att utveckla denna sjukdom?

De tre identifierade formerna av peeling skin syndrome är alla sällsynta autosomalt recessiva sjukdomar. PSS, liksom andra autosomalt recessiva sjukdomar, visar större förekomst hos avkommor från blodsbandsförhållanden. Det finns ingen manlig eller kvinnlig dominans. APSS uppvisar en övervikt hos europeiska populationer, vilket antas bero på en grundareffekt. Studier tyder på att APSS ofta fel- eller underdiagnostiseras och är vanligare än man tidigare trott.

Vad är orsaken till sjukdomen?

Etiologi

Akral PSS: APSS beror oftast på en mutation i TGM5, som kodar för transglutaminas 5. TGM5 är ett enzym som finns i granulära celler och som korslänkar strukturella proteiner under den terminala differentieringen av epidermis för att bilda stratum corneum. En recessiv mutation i CSTA-genen har också identifierats i några fall som inte har TGM5-mutationen. CSTA kodar för cystatin, en serinproteashämmare som uttrycks i hela dermis. Samma gen har varit inblandad i exfoliativ ichtyos.

Generaliserad icke-inflammatorisk/typ A PSS: Typ A PSS beror på en mutation i CHST8-genen som kodar för golgi transmembran N-Acetylgalaktosamin-4-O-sulfotransferas (GalNAc4ST1). Detta enzym uttrycks i hela epidermis och tros vara involverat i sulfateringen av olika substrat i epidermis.

Generaliserad inflammatorisk/Typ B PSS: Typ B PSS beror på en mutation i genen för corneodesmosin (CDSN). Corneodesmosin är ett adhesivt glykoprotein som finns i den extracellulära delen av desmosomen och corneodesmosomerna vid övergången från stratum granulosum till stratum corneum och även i hårsäckarnas inre rotskida.

Patogenes

Akral PSS: Transglutaminas 5 är avgörande för normal epidermal differentiering. Detta enzym är lokaliserat mellan stratum granulosum och stratum corneum i epidermis och introducerar ƴ-glutamyl-ƹ-lysinisopeptidbindningar mellan de strukturella proteinerna i det kornade cellhöljet. Korsbindningen av strukturproteiner mellan dessa två lager stabiliserar deras fastsättning och förlusten av detta enzym leder till instabilitet. Denna epidermala instabilitet förklarar den ytliga skalning på de akrala ytorna som ses vid APSS.

Generaliserad icke-inflammatorisk/typ A PSS: Mindre är känt om CHST8, en gen som kodar för ett golgi transmembran N-Acetylgalaktosamin-4-O-sulfotransferas (GalNAc4-ST1). Detta syndrom orsakas av en homozygot missense-mutation i CHST8-genen, vilket leder till ett aminosyrabyte i proteinet. Bevis visar att denna substitution resulterar i minskat uttryck, ökad nedbrytning och en förändring av det övergripande glykosyleringstillståndet hos GalNAc4-ST1, ett sulfotransferas (överför svavelgrupper till biologiska molekyler).

Sulfatgrupper på glykosaminoglykaner och på oligosackarider har visat sig spela en avgörande roll när det gäller att ge molekyler en mycket specifik funktion genom signaltransduktion, cell-till-cell-interaktion och embryonal utveckling i hela kroppen. Man har också insett betydelsen av sulfatering av olika ämnen i epidermis. Kolesterolsulfat spelar t.ex. en avgörande roll för sammanhållningen och avsvällningen av stratum corneum i epidermis. Hos normala personer uttrycks en stor mängd GalNAc4-ST1-protein i de övre spinniga, granulära och korniga lagren. Minskad mängd av detta protein uttrycks hos patienter med typ A PSS.

Dessa fynd har lett till hypotesen att GalNAc4-ST1 ansvarar för normal epidermal kohesion i de övre epidermala lagren, och förlust av funktion leder till den kliniska fenotypen med ökad och kontinuerlig desquamation av stratum corneum.

Generaliserad inflammatorisk/Typ B PSS: En mutation i CDSN leder till förlust av corneodesmosin, ett adhesivt glykoprotein som bidrar till bildandet av corneodesmosomer. Corneodesmosin är ansvarigt för vidhäftning mellan celler i den övre dermis, och dess nedbrytning är nödvändig för normal avsvällning. Avsaknad av corneodesmosin leder till försämrad cell-till-cell-adhesion i övre dermis, vilket resulterar i avsvällning av stratum corneum. Denna försämrade cell-till-cell-adhesion, som konstateras vid elektronmikroskopi i corneum och granulära lager, möjliggör ökad permeation av reagenser in i epidermis.

Penetrationen av allergener in i epidermis tros vara en ny orsak till atopisk sjukdom, med utveckling av en överkänslighetsreaktion mot penetrerande allergener. Den lokala inflammatoriska reaktionen på allergenerna i övre dermis skildras histologiskt genom ett inflammatoriskt infiltrat i övre dermis, ödem kring spinncellerna och kapillärvidgning. Kliniskt visar den sig genom erytem och pruritus på grund av frisättning av histamin och andra inflammatoriska mediatorer. Den ökade allergenpenetrationen tros vara orsaken till predispositionen för att utveckla allergiska överkänslighetsreaktioner som t.ex. födoämnesallergier och astma. De associerade överkänslighetsreaktionerna står för de diagnostiska fynden av eosinofili och förhöjt IgE i serum.

Ett förhöjt kallikreinuttryck i epidermis och serum resulterar i har varit inblandat i det angioödem och urtikaria som patienterna utvecklar med denna sjukdom. Vissa studier har visat att förhöjda kallikrein- och histaminnivåer också delvis bidrar till den ökade omsättningen och deskvamation av stratum corneum som finns vid denna sjukdom.

Systemiska implikationer och komplikationer

Akral PSS: Akral PSS är till stor del asymptomatisk och hudskalningen leder inte till atrofi eller ärrbildning i det området. Patienterna kan klaga på pruritus i det avskalade området. Skador, sekundära infektioner och ärrbildning kan uppstå vid klösning av dessa områden.

Generalized noninflammatory/type A PSS: Acral PSS är i stort sett symtomfri och hudskalningen leder inte till atrofi eller ärrbildning i detta område. Patienterna kan klaga på pruritus i det avskalade området. Skador, sekundära infektioner och ärrbildning kan uppstå när man kliar sig på dessa områden.

Generaliserad inflammatorisk/ typ B PSS: Komplikationer vid typ B PSS är bl.a. bristande tillväxt, atopi (astma, födoämnesallergier, urtikaria, angioödem) och sekundära infektioner som oftast beror på Staphylococcus aureus. Det finns också en enda fallrapport om en patient med typ B PSS med återkommande infektioner och IgA-nefropati.

Behandling

Akral PSS: Det finns ingen specifik behandling för APSS, och nuvarande behandling är inriktad på symtomlindring. Patienterna bör informeras om hur kliande kan leda till ärrbildning och sekundära komplikationer. De bör också informeras om hur man undviker förvärrande faktorer som mekaniska trauman, fukt, värme, svett och exponering för vatten. Daglig applicering av mjukgörande medel på de drabbade områdena har visat sig vara till hjälp. Absorberande pulver eller antiperspirant av aluminium har varit effektiva för att kontrollera svettning, vilket är en förvärrande faktor i vissa fall.

Generaliserad icke-inflammatorisk/typ A PSS: Det finns ingen specifik behandling för typ A PSS. Patienterna bör informeras om hur kliande kan leda till ärrbildning och sekundära komplikationer. De bör också informeras om att undvika saker som förvärrar fjällningen, t.ex. vatten, vind, damm, sand och friktion. Daglig lokal applicering av mjukgörande medel på de drabbade områdena har visat sig vara till hjälp. Absorberande pulver eller antiperspirant av aluminium har varit effektiva för att kontrollera svettning, vilket kan förvärra denna sjukdom.

Generaliserad inflammatorisk/Typ B PSS: Många terapier har prövats för behandling av typ B PSS med begränsad framgång. Oral och topisk metotrexat, orala och topiska steroider, systemisk isotretinoin, tjära och UVB-fototerapi har ansetts vara ineffektiva. Topiska mjukgörande medel kan ge symtomlindring.

Vissa forskare har antagit att antihistaminer och kallikreinhämmare kan vara till hjälp vid denna sjukdom. Kallikrein och histamin uppregleras i epidermis hos patienter med typ B PSS och studier tyder på att dessa molekyler stör den epidermala barriärfunktionen vilket leder till ökad omsättning och avsvällning av stratum corneum hos dessa patienter.

Histamin är inblandat i den inflammatoriska aspekten av denna sjukdom och kallikreinhämmare kan också vara till hjälp hos patienter med typ B PSS som utvecklar angioödem. Även om det finns teorier om att antihistaminer och kallikreinhämmare skulle kunna vara en ny behandling för typ B PSS har det inte gjorts några kliniska prövningar som stöder detta på grund av sjukdomens sällsynthet. Antibiotikabehandling som täcker Staphylococcus aureus rekommenderas när sekundära hudinfektioner utvecklas.

Optimalt terapeutiskt tillvägagångssätt

Optimalt terapeutiskt tillvägagångssätt för APSS och typ A PSS innebär att man undviker förvärrande faktorer som vatten, svett, fukt, värme och friktion. Absorberande pulver eller antiperspiranter av aluminium har varit effektiva för att kontrollera svettning, vilket är känt för att förvärra denna sjukdom. Att applicera topiska mjukgörande medel efter bad kan ge viss lindring.

Behandling av typ B eller generaliserad inflammatorisk PSS är mindre okomplicerad och aktuell forskning teoretiserar användning av antihistaminer och kallikreinhämmare, även om dessa teorier inte har bevisats. Det rekommenderas att man undviker att klia sig och undvika andra sjukdomsexacerbationer. Aktuella mjukgörande medel kan vara till hjälp för symtomlindring och antibiotikabehandling rekommenderas när hudinfektioner utvecklas.

Patienthantering

Patienterna hanteras genom långtidsvård med en dermatolog som kan övervaka sjukdomsexacerbationer, ge optimal terapeutisk lindring och screena för sekundära komplikationer av dessa sjukdomar.

Ovanliga kliniska scenarier att beakta vid patienthantering

Aggressiv klinisk medvetenhet är motiverad eftersom PSS ofta feldiagnostiseras. APSS och PSS av typ A har i litteraturen ofta feldiagnostiserats som epidermolysis bullosa (EB), en blåsbildande hudsjukdom som beror på en förankringsdefekt mellan epidermis och dermis. Om en patient som tidigare diagnostiserats med EB uppvisar kontinuerlig ytlig peeling, histologiska egenskaper för klyvning mellan stratum corneum och stratum granulosum och/eller avsaknad av associerade desmingener kan screening för mutationer av PSS vara motiverad.

Det finns också betydande överlappning i den kliniska presentationen och patogenesen av generaliserad inflammatorisk PSS och Nethertons syndrom. Den genetiska defekten vid Nethertons syndrom finns i genen Spink5 som kodar för LEKT1, en serinproteinashämmare. Förlust av denna serinproteinashämmare leder till ökad aktivitet hos epidermala serinproteaser, inklusive vissa kallikreiner. Dessa serinproteaser är ansvariga för desmosomal nedbrytning genom för tidig proteolys av corneodesmosomer, vilket leder till epidermal instabilitet. Detta liknar typ B PSS där felet är avsaknad av corneodesmosin, en integrerad del av corneodesmosomerna. Denna patogena överlappning förklarar varför aspekter av Nethertons syndroms fenotyp liknar typ B PSS, inklusive hudskalning, erytrodermi, sekundära hudinfektioner och atopiska manifestationer.

De kan särskiljas kliniskt med kontinuerlig hudskalning i typ B PSS med avsaknad av dubbelkantade fjäll och trichorrhexis invaginata (bambuhår), en klinisk entitet som återfinns i Nethertons syndrom. Ett tidigare diagnostiserat fall av Nethertons syndrom med atypiska kliniska drag och avsaknad av Spink5-mutationer bör utredas ytterligare för typ B PSS.