En av de frågor som jag oftast får av personer utanför läkemedelsindustrin är om generiska läkemedel verkligen är desamma som de ursprungliga märkesmedicinerna. Mitt svar har alltid varit detsamma: ja, det är de. Och det är fortfarande mitt svar, men jag måste ändra det lite, eftersom vi ser ett undantag just nu. Uppdatering: fler undantag dyker upp i kommentarsfältet.
Tyvärr visar sig ”just nu” i det här fallet betyda ”under de senaste fem åren”. Problemet här är bupropion (varumärket Wellbutrin), det välkända antidepressiva läkemedlet. En generisk version av det kom ut på marknaden 2006 och genomgick den sedvanliga FDA-granskningen. När det gäller generiska läkemedel är den stora frågan bioekvivalens: ger de samma substans på samma sätt som det ursprungligen godkända läkemedlet och formuleringen? Myndigheten kräver att ansökningar om generiska läkemedel ska visa bevis på detta för den egna versionen.
För bupropion/Wellbutrin kompliceras fallet av de två godkända doserna, 150 mg och 300 mg. Den högre dosen är förknippad med en risk för kramper, vilket gjorde att FDA beviljade ett undantag för sin testning – de extrapolerade från 150 mg-data i stället. Och det är ungefär här som de röda flaggorna började hissas. Myndigheten började nästan omedelbart få rapporter om problem med den generiska dosen på 300 mg. I många fall löste sig dessa problem (bristande effekt och/eller ökade biverkningar) när patienterna bytte tillbaka till den ursprungliga märkesformuleringen. Den länken visar också de farmakokinetiska data som jämförde de två 150 mg-doserna (märkes- och generikapreparat), som visade sig ha vissa skillnader, främst när det gällde den tid det tog att nå den maximala koncentrationen (generikapreparatet kom igång lite snabbare).
På den tiden bestämde sig dock FDA, som framgår av den länken, för att de på grund av det komplicerade kliniska förloppet av depression (och antidepressiv terapi) inte kunde skylla de rapporterade problemen på en skillnad mellan de två 300 mg-preparaten. Ett stort antal patienter tog var och en av dem, och antalet rapporterade problem kunde ha förklarats av de vanliga variationerna:
Den amerikanska läkemedelsmyndigheten FDA anser att den generiska formen av bupropion XL 300 mg (Teva Pharmaceuticals) är bioekvivalent och terapeutiskt likvärdig med (utbytbar med) Wellbutrin XL 300 mg. Även om det finns små skillnader i de farmakokinetiska profilerna för dessa två formuleringar ligger de inte utanför de fastställda gränserna för likvärdighet och skiljer sig inte heller från andra bupropionprodukter som är kända för att vara effektiva. Den återkommande karaktären hos (svår depression) erbjuder en vetenskapligt rimlig förklaring till rapporterna om bristande effekt efter ett byte till en generisk produkt. De biverkningar (t.ex. huvudvärk, gastrointestinala störningar, trötthet och ångest) som rapporterades efter bytet var relativt få och typiska för biverkningar som rapporterats i läkemedels- och placebogrupper i de flesta kliniska prövningar. . ..
Men de verkar ha ändrat uppfattning om detta. Det verkar som om rapporterna fortsatte att komma in, och var oftast förknippade med den generiska versionen som marknadsförs av Teva (och produceras av Impax Pharmaceuticals). Den FDA-sida som jag har citerat ovan är inte daterad, men verkar vara från slutet av 2007 eller så. Det visar sig att myndigheten vid den tidpunkten bad Teva att genomföra den saknade bioekvivalensstudien med sin 300 mg-produkt. Se Q12 på denna sida:
FDA fortsatte att granska rapporter efter marknadsföringen under hela 2007. Med hänsyn till rapporterna om bristande effekt begärde FDA i november 2007 att Impax/Teva skulle genomföra en bioekvivalensstudie som direkt jämförde Budeprion XL 300 mg med Wellbutrin XL 300 mg. Enligt studieprotokollet skulle patienter som rapporterat problem efter att ha bytt från Wellbutrin XL 300 mg till Budeprion XL 300 mg tas med i studien. Impax/Teva inledde studien, men avbröt den i slutet av 2011 och rapporterade att Impax/Teva trots ansträngningar att rekrytera patienter inte kunde rekrytera ett betydande antal drabbade patienter.
Myndigheten fortsatte tydligen att få in rapporter om problem, eftersom de till slut bestämde sig för att genomföra en egen studie, vilket är ett ovanligt drag. Denna kom igång innan Teva officiellt gav upp sin studie, vilket ger ett intryck av att FDA inte förväntade sig något användbart från dem vid den tidpunkten:
Under 2010 beslutade FDA, på grund av folkhälsointresset av att få bioekvivalensdata, att sponsra en bioekvivalensstudie där Budeprion XL 300 mg jämförs med Wellbutrin XL 300 mg. I den FDA-sponsrade studien deltog 24 friska vuxna frivilliga personer och undersökte hastigheten och omfattningen av absorptionen av de två läkemedelsprodukterna under fastande förhållanden. I den studien, vars resultat blev tillgängliga i augusti 2012, lyckades Budeprion XL 300 mg inte visa bioekvivalens med Wellbutrin XL 300 mg.
Denna FDA-sponsrade studie är det som ledde till det nyligen fattade beslutet att dra tillbaka Imapax/Teva 300 mg-produkten från marknaden. Deras 150 mg-dosering är fortfarande godkänd och verkar inte ha varit förknippad med några ökade rapporter om besvär (trots de små men verkliga PK-skillnader som nämns ovan). Och det är också värt att notera att det finns fyra andra generiska 300 mg bupropion/Wellbutrin-produkter på marknaden, som inte verkar ha orsakat problem.
Hur stor skillnad talar vi om här? Det finns flera mätningar som används för att mäta blodnivåer av ett läkemedel. Du har Cmax, den maximala koncentrationen som ses vid en given dosering, och det finns också Tmax, den tid då den maximala koncentrationen inträffar. Och om man plottar blodnivåerna mot tiden får man också AUC (area under kurvan), som är ett mått på den totala exponering som en given dos ger. Det finns många olika sätt som dessa mätningar kan utspela sig på: ett mycket snabbt absorberat läkemedel kommer till exempel att ha en tidig Tmax och en stor Cmax, men koncentrationen kan också sjunka snabbt, vilket kan leda till en lägre AUC än en formulering av samma läkemedel (vid samma nominella dos) som kommer in långsammare och sprids ut över en längre tidsperiod. För att göra det hela ännu roligare har vissa läkemedel en effekt som styrs mer av hur höga deras Cmax-värden kan bli, medan andra styrs mer av hur stora AUC:erna är. Och när det gäller bupropion/Wellbutrin finns det ytterligare en komplikation: en del av läkemedlets effekt beror på en metabolit, en ytterligare förening som produceras i levern efter dosering, och sådana metaboliter har också sina egna PK-profiler.
Så i det här fallet visar det sig att AUC-värdet bara missade på den låga sidan. FDA vill att det statistiska 90-procentiga konfidensintervallet ska ligga mellan 80 och 125 % jämfört med det ursprungliga läkemedlet, och i det här fallet var det 90-procentiga konfidensintervallet 77-96 %. Cmax var definitivt lägre också – 90 % CI var 65-87 % av märkesprodukten. Och även om myndigheten inte anger några siffror för metaboliten, uppger de också att den inte heller uppfyllde normerna. Det finns läkemedel, bör det sägas, som fortfarande skulle vara effektiva vid dessa nivåer, men Wellbutrin är helt klart inte ett av dem.
Min egen uppfattning är att FDA var villig att betrakta biverkningsrapporterna som bara den vanliga bullriga kliniska situationen med ett antidepressivt läkemedel tills de andra generiska läkemedlen godkändes, och då blev det tydligt att problemen samlades kring Impax/Teva-produkten. Här är hur FDA tar upp frågan ”Varför fick vi inte reda på detta tidigare?”:
Q17. Var FDA:s beslut om godkännande och pågående övervakning av Budeprion XL 300 mg i efterhand lämpliga?
A17. Ett mindre försiktigt tillvägagångssätt vid studiet av bioekvivalens för Budeprion XL 300 mg kunde ha lett till att uppgifterna kommit fram tidigare. Den FDA-sponsrade studien avslutades för bara några veckor sedan, vilket är en mycket kort tid för data från ett kliniskt experiment att tillkännages för allmänheten.
Bupropion är förknippat med en risk för kramper, vilket låg till grund för läkemedelsmyndighetens försiktiga tillvägagångssätt när det gällde de tidiga studierna av Budeprion XL:s bioekvivalens, där data extrapolerades från Budeprion XL 150 mg hos patienter till de förväntade konsekvenserna av exponering för Budeprion 300 mg. I efterhand står det klart att denna extrapolering inte gav rätt slutsats när det gäller bioekvivalens för Budeprion XL 300 mg. FDA har också mycket mer kunskap i dag om den anfallsrelaterade risken med bupropioninnehållande läkemedel. Försöksupplägget i den sponsorinitierade studien från 2007 kunde ha varit framgångsrikt, om det hade ersatts av det försöksupplägg som användes i den senaste FDA-sponsrade studien.
Förvisso var försöksupplägget i den sponsorinitierade studien från 2007 det som FDA hade begärt. Men Teva verkar för sin del inte heller ha varit en eldsjäl när det gällde att få den studien rekryterad och genomförd. Det är dock fullt möjligt att de inte kunde samla ihop tillräckligt många patienter som hade haft problem med bytet av generika och som också var villiga att gå tillbaka och uppleva det igen för vetenskapens skull. På det hela taget tycker jag att FDA är mer skyldig här för att de lät saker och ting fortgå så länge som de gjorde, men det finns gott om skuld att dela på.
Sedan dess tycker jag att det här inlägget på Forbes är fullt av onödig hyperventilering. Man skulle inte veta, när man läser det, att FDA ursprungligen avstod från kravet på 300 mg-testning i det här fallet på grund av risken för kramper. Det finns en replik där om hur myndigheten gör patienterna till sina försökskaniner genom att inte testa vid den högre dosen, men man hade kunnat få samma debattpoäng efter en 300 mg-studie som skadade sina patienter, vilket var vad det vid tillfället såg ut som skulle hända. Du skulle inte heller veta att de andra generiska 300 mg-formuleringarna inte heller verkar ha varit förknippade med ökade rapporter om biverkningar.
Och det inlägget gör mycket av det sätt på vilket dessa bioekvivalensstudier överlåts till tillverkarna. Det är de, men om du vill ändra på det måste du 1) finansiera FDA på en mycket högre nivå och 2) vänta längre på att generiska byten sker. De generiska tillverkarna kommer att utföra dessa tester vid det absolut första möjliga tillfället, eftersom de vill komma ut på marknaden. Livsmedelsverket kommer att utföra dem när de kommer i gång; de har inte alls samma incitament. Deras incitament pendlar i själva verket mellan ”Godkänn inte – det kan bli problem” och ”Godkänn absolut – vi kanske går miste om fördelar”. Lyckans vindar blåser hela tiden runt linjen mellan dessa två.
I det här fallet anser jag att FDA borde ha utövat sin funktion som sista utväg tidigare och mer kraftfullt. Men det är lätt för mig att säga, när jag sitter där jag sitter. Jag behöver inte se massan av högljudda rapporter om negativa händelser som kommer in över tvären dag efter dag. Om myndigheten agerade omedelbart och kraftfullt på varenda en skulle vi inte ha några läkemedel på marknaden överhuvudtaget. Det finns en medelväg, men det är svårt att hitta den.