Mer än någon annan hiphopgrupp är Run-D.M.C. ansvariga för musikens ljud och stil. Som den första hardcore rapgruppen fastställde trion ljudet och stilen för det kommande decenniet av rap. Med sina sparsmakade beats och utflykter till heavy metal-samplingar var trion tuffare och mer hotfull än sina föregångare Grandmaster Flash och Whodini. Samtidigt öppnade de dörren för både Public Enemy och Boogie Down Productions politiserade rap och N.W.A:s hedonistiska gangsterfantasier. Samtidigt bidrog Run-D.M.C. till att flytta rap från en singelorienterad genre till en albumorienterad genre – de var de första hiphopartisterna som konstruerade fullfjädrade album, inte bara samlingar med två singlar och en massa fyllnadsmaterial. I slutet av 80-talet hade Run-D.M.C. blivit omsprungna av de grupper som de hade gett upphov till, men de fortsatte att uppträda för en hängiven publik långt in på 90-talet.
Alla tre medlemmarna i Run-D.M.C. var födda i medelklassbostaden Hollis, Queens i New York. Run (född Joseph Simmons, 14 november 1964) var bror till Russell Simmons, som bildade hiphop managementbolaget Rush Productions i början av 80-talet; i mitten av 80-talet hade Russell bildat det banbrytande skivbolaget Def Jam tillsammans med Rick Rubin. Russell uppmuntrade sin bror Joey och sin vän Darryl McDaniels (född 31 maj 1964) att bilda en rapduo. Det gjorde de och antog namnen Run respektive D.M.C.. Efter att de tagit examen från high school 1982 tog paret in sin vän Jason Mizell (född 21 januari 1965) för att skrapa skivspelare; Mizell antog artistnamnet Jam Master Jay.
Vid tiden för deras andra album, King of Rock från 1985, hade Run-D.M.C. blivit de mest populära och inflytelserika rapparna i USA och redan gett upphov till ett antal imitatörer. Som titeln King of Rock antyder bröt gruppen ner barriärerna mellan rock & roll och rap, och rappade över heavy metal-skivor och tjocka, täta trumslingor. Förutom att släppa albumet King of Rock och göra succéerna R&B ”King of Rock”, ”You Talk Too Much” och ”Can You Rock It Like This” 1985, medverkade gruppen även i rapfilmen Krush Groove, där även Kurtis Blow, Beastie Boys och Fat Boys medverkade.
Run-D.M.C.s fusion av rock och rap slog igenom i mainstream med deras tredje album, Raising Hell från 1986. Albumet föregicks av topp tio R&B-singeln ”My Adidas”, som var en förberedelse för gruppens största hit, en cover av Aerosmiths ”Walk This Way”. ”Walk This Way”, som spelades in tillsammans med Aerosmiths Steven Tyler och Joe Perry, var den första hiphopskivan som tilltalade både rockare och rappare, vilket framgår av dess topplacering som nummer fyra på poplistorna. Efter succén med ”Walk This Way” blev ”Raising Hell” det första rapalbumet som nådde förstaplatsen på R&B-listan, hamnade på poptopp tio och fick platina, och Run-D.M.C. blev det första rapartipsalbumet som spelades på MTV – de var de första rapparna som gick in i den vanliga popsändningen. Raising Hell gav också upphov till hitsinglarna ”You Be Illin'” och ”It’s Tricky”.
Run-D.M.C. tillbringade större delen av 1987 med att spela in Tougher Than Leather, deras uppföljare till Raising Hell. Tougher Than Leather åtföljdes av en film med samma namn. Filmen med Run-D.M.C. i huvudrollen var en kärleksfull parodi på 70-talets blaxploitationfilmer. Även om Run-D.M.C. var på toppen av sin popularitet när de spelade in och filmade Tougher Than Leather hade rapvärlden förändrats när projektet släpptes. Den största delen av hiphop-publiken ville höra politiska hardcore-rappare som Public Enemy, inte crossover-artister som Run-D.M.C. Följaktligen blev filmen en bomb och albumet fick bara platina, utan att ge upphov till några betydande hitsinglar.
Två år efter Tougher Than Leather återkom Run-D.M.C. med Back From Hell, som blev deras första album som inte fick platina. Efter utgivningen drabbades både Run och D.M.C. av personliga problem då McDaniels drabbades av alkoholism och Simmons anklagades för våldtäkt. Efter att McDaniels nyktrat till och anklagelserna mot Simmons avskrivits blev båda rapparna återfödda kristna och berättade om sin religiösa omvändelse på albumet Down With the King från 1993. Med gästspel och produktionshjälp från så olika artister som Public Enemy, EPMD, Naughty by Nature, A Tribe Called Quest, Neneh Cherry, Pete Rock och KRS-One blev Down With the King den comeback Run-D.M.C. behövde. Titellåten blev en topp tio hit på R&B och albumet fick guld med en toppnotering på plats 21. Även om de inte längre var hiphopinnovatörer visade framgången med Down With the King att Run-D.M.C. fortfarande var respekterade pionjärer.
Efter ett långt studiopaus återkom trion i början av 2000 med Crown Royal. Albumet bidrog inte mycket till att öka deras krisande skivförsäljning, men de efterföljande kampanjinsatserna innebar att de fick göra gemensam sak med Aerosmith och Kid Rock för ett blockbusterframträdande på MTV. År 2002 ledde utgivningen av två greatest-hits-album till en turné med Aerosmith där de reste runt i USA och alltid framförde ”Walk This Way” som övergång mellan sina spelningar. Tyvärr mördades Jam Master Jay bara några veckor efter turnéns slut meningslöst under en studiosession i Queens. Nyheten om hans bortgång spreds snabbt och hiphopkändisar som Big Daddy Kane och Funkmaster Flex tog sig tid att hylla honom på radiostationer i New York. Hans död, som kan vara den mest synliga DJ:n i hiphopens historia, var verkligen slutet på en epok och förevigade tyvärr den våldsspiral som har förföljt genren sedan slutet av 80-talet.