Karcinom endometria – chirurgie a staging

Tabulka I.

Sarkomy dělohy se vyskytují mnohem méně často (2 až 6 % karcinomů dělohy) než výše uvedené histologické podtypy. Do této kategorie patří maligní smíšené mülleriánské nádory (MMMT neboli karcinosarkomy), leiomyosarkomy a endometriální stromální sarkomy. O rizikových faktorech je toho známo mnohem méně, ačkoli relativní riziko vzniku děložního sarkomu je po ozařování pánve nejméně pětkrát vyšší. Ve srovnání s epiteliálními karcinomy dělohy jsou výsledky méně příznivé, zejména u sarkomů vysokého stupně.

Diagnostika a diferenciální diagnostika

Nejčastějším příznakem karcinomu endometria (KE) je postmenopauzální krvácení, které je definováno jako jakékoli krvácení, dokonce i lehké špinění, vyskytující se u ženy, jejíž poslední známá menstruace byla nejméně 12 měsíců před začátkem současného krvácení. Ačkoli všechny ženy s postmenopauzálním krvácením by měly být považovány za ženy s karcinomem endometria, dokud se neprokáže opak, pouze u přibližně 10 % z nich bude diagnostikován karcinom endometria. Vzácně se u pacientek může vyskytnout zvětšená děloha nebo pánevní útvar při absenci krvácení. Je třeba také poznamenat, že 25 % pacientek s karcinomem endometria je před menopauzou a asi 5 % je mladších 40 let. U pacientek s nepravidelnou nebo silnou menstruací je proto třeba v rámci diferenciální diagnózy zvážit karcinom endometria. A konečně u žen, které užívají nepotlačované estrogeny nebo které měly delší období amenorey (např. pacientky se syndromem polycystických ovarií), by měl být vyšetřen karcinom endometria.

Důkladné pánevní vyšetření je nejdůležitějším krokem při hodnocení. Měla by být zhodnocena velikost a pohyblivost dělohy a přítomnost postižení adnex nebo parametrií. Prohlídka gynekologických struktur na přítomnost hrubých lézí umožní identifikovat nematernální příčiny krvácení, jako je vulva, pochva nebo děložní čípek.

Pacientky s abnormálně vypadajícím děložním čípkem by neměly podstupovat vyšetření stěru z děložního čípku, ale měly by raději podstoupit kolposkopicky zaměřenou biopsii k vyloučení karcinomu děložního čípku. Zřídkakdy krvácení nebude gynekologického původu a abnormality močové trubice, močového měchýře nebo gastrointestinálního traktu budou odhaleny při bližším vyšetření a pečlivé anamnéze. Pacientky by měly být také vyšetřeny na pánevní masu, ascites nebo supraklavikulární či inguinální lymfadenopatii.

Ženy s podezřením na karcinom endometria by měly podstoupit biopsii endometria. Ta je zlatým standardem pro diagnostiku, lze ji snadno provést v ordinaci a má negativní prediktivní hodnotu (NPV) 98 %. Vzácně (5 %) pacientky zákrok netolerují nebo jej není možné provést z důvodu stenózy děložního hrdla. Tyto pacientky by měly být vyšetřeny na operačním sále pomocí dilatace a kyretáže (D&C) hysteroskopie k získání tkáňové diagnózy.

Další diagnostickou možností je ultrazvuk pánve, který má NPV 96 %, pokud je pruh endometria 5 mm nebo menší. Pozitivní prediktivní hodnota (PPV) je však 69 %, a proto je pro definitivní diagnózu nutný odběr vzorku tkáně. Vyšetření Pap stěru by se nemělo používat jako primární metoda hodnocení u pacientky s podezřením na karcinom endometria, protože pouze 30-50 % pacientek s karcinomem endometria bude mít abnormální výsledek.

Předoperační vyšetření by mělo zahrnovat typ a screening, kompletní krevní obraz, kreatinin, glukózu v krvi nalačno, elektrokardiogram a rentgenový snímek hrudníku. U pacientek s diagnózou karcinomu endometria nízkého stupně není zobrazovací vyšetření nutné. CT nebo MRI však lze použít v případě podezření na extrauterinní onemocnění a u pacientek s histologií vysokého stupně nebo typu II. Nálezy naznačující extrauterinní onemocnění mohou ovlivnit přístup chirurga k operaci a upřednostnit otevřený přístup před minimálně invazivním.

U této vysoce rizikové kohorty může být rovněž provedeno vyšetřeníCA125. Ačkoli je CA125 necitlivý, jeho zvýšení (>35) může předznamenávat přítomnost peritoneálního onemocnění a může být užitečné pro diagnostiku recidiv v budoucnu. Nedávno byl HE4 popsán jako citlivější marker hluboké myometriální invaze a pokročilého stadia onemocnění. V současné době však není senzitivita a specificita dobře zdokumentována a normální hodnoty se stále vymezují.

Pacientky s diagnózou karcinomu endometria by měly být odeslány ke gynekologickému onkologovi k odbornému vyšetření a léčbě. Tyto pacientky budou vyžadovat subspecializovanou chirurgickou péči a mohou vyžadovat pooperační léčbu ozařováním a/nebo chemoterapií. Četná šetření prokázala lepší výsledky u pacientek léčených gynekologickým onkologem. Správná chirurgická léčba a stanovení stadia v mnoha případech vyloučí potřebu adjuvantní léčby a sníží morbiditu. Kromě toho mají pacientky s karcinomem endometria běžně mnohočetné komorbidity a je pravděpodobné, že pro ně bude přínosem odeslání do týmu, který je vybaven pro péči o komplexní pacientky.

Staging je založen na chirurgických nálezech, které jsou shrnuty níže (FIGO 2009):

• Stupeň IA – Nádor je omezen na endometrium nebo zasahuje méně než polovinu myometria

• Stupeň IB – Nádor zasahuje polovinu nebo více myometria

• Stupeň II – Nádor zasahuje stromální pojivovou tkáň děložního hrdla, ale nepřesahuje dělohu

• Stupeň IIIA – Nádor je omezen na endometrium nebo zasahuje méně než polovinu myometria

• Stupeň IIIA – Nádor je omezen na endometrium nebo zasahuje méně než polovinu myometria

• Stupeň III – Nádor zasahuje endometrium zasahuje serózu a/nebo adnexa (přímé rozšíření nebo metastázy)

• Stupeň IIIB – Zasažení pochvy (přímé rozšíření nebo metastázy) nebo postižení parametrií

• Stupeň IIIC1 – Regionální metastázy do pánevních lymfatických uzlin

• Stupeň IIIC2 – Regionální metastázy do paraaortálních lymfatických uzlin, s pozitivními pánevními lymfatickými uzlinami nebo bez nich

• Stádium IV – Nádor zasahuje sliznici močového měchýře a/nebo střeva

Je důležité si uvědomit, že stádium nelze použít izolovaně k určení potřeby pooperační léčby. Například pacientka s EC ve stadiu I nemusí vyžadovat žádnou léčbu, chemoterapii nebo kombinaci chemoterapie a ozařování v závislosti na přítomnosti dalších rizikových faktorů, včetně vysokého grade nádoru, hloubky invaze do myometria a postižení lymfatických cévních prostor. Peritoneální cytologie již není vyžadována pro stanovení stadia a obecně nemá vliv na doporučení léčby, ale měla by být odebrána a zdokumentována. Přítomnost hluboké myometriální invaze ovlivňuje pouze subkategorizaci stadia I, ale může mít vliv na doporučení léčby a prognózu u pokročilejších stadií.

Genetické testování

U žen s Lynchovým syndromem II se vyskytují zárodečné mutace v genech MLH1, MSH2, MSH6, PMS1 a PMS2. Tyto mutace se dědí autozomálně dominantním způsobem s 80% až 85% penetrancí. Pacienti vykazují časný věk výskytu rakoviny tlustého střeva, dělohy, vaječníků a dalších nádorů; celoživotní riziko rakoviny endometria je 30 % až 60 % a celoživotní riziko rakoviny vaječníků je 10 % až 12 %. K identifikaci pacientů s rizikem Lynchova syndromu II se používají amsterodamské a bethesdské směrnice, ale bohužel asi 75 % pacientů s tímto syndromem bude při použití této strategie přehlédnuto. Naproti tomu 93 % pacientek bude identifikováno pomocí níže uvedených pokynů SGO 5 až 10 %. Pacientky s podezřením na dědičný karcinom endometria by měly být odeslány ke genetikovi k posouzení.

SGO guidelines for Lynch syndrome testing

• Pacientkám s karcinomem endometria nebo kolorekta diagnostikovaným před 50. rokem věku

• Pacientkám s některou z výše uvedených charakteristik by mělo být nabídnuto vyšetření vzorku nádoru endometria na DNA mismatch repair (MMR). To zahrnuje testování mikrosatelitní nestability (MSI) a/nebo proteinů mismatch repair (MMR) pomocí imunohistochemie. Každá pacientka s vysokým testem MSI nebo aberantní expresí jednoho nebo více proteinů MMR by měla být odeslána na lékařskou genetiku. Protože ke ztrátě MMR dochází u 15 % sporadických karcinomů endometria, musí být pro definitivní diagnózu Lynchova syndromu (LS) provedeno další vyšetření (včetně metylační analýzy a/nebo sekvenování genů).

• Pacienti s karcinomem endometria nebo vaječníků se synchronním nebo metachronním nádorem tlustého střeva nebo jiným nádorem spojeným s LS v jakémkoli věku

• Pacienti s karcinomem endometria nebo tlustého střeva a příbuzným prvního stupně s LS-.asociovaným nádorem diagnostikovaným před 50. rokem věku

• Pacienti s kolorektálním nebo endometriálním karcinomem diagnostikovaným v jakémkoli věku se dvěma nebo více příbuznými prvního nebo druhého stupně s nádory asociovanými s LS bez ohledu na věk

Management

Jakou terapii byste měli okamžitě zahájit?

V naprosté většině případů diagnóza karcinomu endometria nevyžaduje okamžitou léčbu. Výše popsaná vyšetření by však měla být provedena ambulantně bez prodlení, aby bylo možné přejít k definitivnímu chirurgickému zákroku.

Příležitostně se u pacientek objeví silné krvácení a anémie vyžadující transfuzi. U těchto pacientek často není možné provést endometriální biopsii v ordinaci, protože Pipelle se jednoduše naplní sraženinou, nikoliv vzorkem endometria, a ke stanovení diagnózy bude nutné provést D&C. Ve velmi vzácných případech bude krvácení profúzní a může být nutné přistoupit k okamžité hysterektomii nebo emergentní radioterapii u těch, které nejsou kandidátkami na operaci.

Jaká by měla být počáteční definitivní léčba karcinomu?

Všeobecně se uznává, že léčba karcinomu endometria by měla zahrnovat hysterektomii a odstranění adnexálních struktur. Kromě toho zůstává koncept chirurgického stagingu kontroverzní, přičemž neexistuje žádný standard péče, pokud jde o provedení lymfadenektomie, nebo pokud se použije, rozsah lymfadenektomie. Jedná se o důležité téma, protože identifikace pozitivních lymfatických uzlin povede k doporučení chemoterapie a/nebo ozařování po operaci.

Většina pacientek má však lymfatické uzliny negativní a lymfadenektomie je spojena s dalšími náklady a morbiditou. Přestože dvě randomizované studie neprokázaly žádný přínos lymfadenektomie, nedostatky v designu studií, zejména studie pacientů s nízkým rizikem, nezměnily ani nestandardizovaly chirurgickou praxi. Většina gynekologických onkologů v USA provádí u pacientek s karcinomem endometria typu I lymfadenektomii podle jednoho nebo více z následujících tří paradigmat.

1. Lymfadenektomie se provádí podle jednoho z následujících paradigmat. Pánevní a paraaortální lymfadenektomie u všech pacientek s karcinomem endometria. Zastánci této strategie se domnívají, že bez rutinní lymfadenektomie není možné přesně identifikovat pacientky s rizikem metastáz do lymfatických uzlin.

2. Disekce sentinelové uzliny. Tento přístup zkoumalo několik skupin, ačkoli míra falešné negativity musí být ve velkých studiích teprve definována. Před hysterektomií se vstříkne 1 cm metylenové modři povrchově i 1 až 2 cm hluboko na 3. a 9. hodině děložního hrdla (celkem 4 cm) a identifikují se sentinelové uzliny. Kritika zahrnuje skutečnost, že ve většině studií se z důvodu pohodlí vstřikuje stopovací látka do děložního hrdla, nikoli do samotné děložní léze, nejistotu ohledně schopnosti této metody identifikovat paraaortální metastázy, skutečnost, že 38 % až 50 % pacientek bude přesto vyžadovat jednostrannou nebo dokonce úplnou lymfadenektomii, pokud se nepodaří identifikovat sentinelovou uzlinu, a malou sérii naznačující, že míra falešné negativity je u vysoce rizikových pacientek vyšší než 35 %. Jakmile bude shromážděno více údajů, může být tento přístup používán stále častěji.

3. Selektivní lymfadenektomie u rizikových pacientů. Tento přístup využívá průměr primárního nádoru, grade a hloubku myometriální invaze k identifikaci pacientek se zanedbatelným rizikem metastáz do lymfatických uzlin s mírou falešné negativity nižší než 0,5 %. Při použití tohoto přístupu nebude více než 30 % pacientů vyžadovat lymfadenektomii (viz obrázek 1 z teoretické skupiny 100 pacientů). Jak bylo ukázáno, potřeba paraaortální lymfadenektomie je podobně určena na základě patologických faktorů včetně postižení lymfatických cévních prostor, pozitivních pánevních uzlin a hluboké myometriální invaze. Všimněte si, že pokud se použije pouze hluboká myometriální invaze, zůstává tato metoda velmi prediktivní s mírou falešné negativity menší než 3 %. Mezi nevýhody této metody patří závislost na expertním zmrazeném řezu, který nemusí být spolehlivý v podmínkách s nízkými zdroji. Existují však předběžné důkazy, že použití předoperačního grade spolu s intraoperačním průměrem nádoru je stejně prediktivní pro metastázy v lymfatických uzlinách (grade 1 nebo 2 a průměr nádoru 2 cm nebo méně nevyžadují lymfadenektomii). V návaznosti na diskusi ve Společnosti gynekologických onkologů v roce 2013 byla provedena anketa mezi přítomnými členy a přibližně dvě třetiny z nich používaly při léčbě pacientek s karcinomem endometria selektivní lymfadenektomii.

Obrázek 1.

Důležité je poznamenat, že výše uvedená diskuse se týká pouze pacientek s EC typu I. Pacienti s EC typu II mají mnohem vyšší míru postižení lymfatických uzlin a výše popsané patologické faktory nemají vypovídací hodnotu. Z tohoto důvodu se u těchto pacientů obvykle provádí pánevní i paraaortální lymfadenektomie. Jiní tvrdí, že tyto pacientky nevyžadují lymfadenektomii, protože budou potřebovat pooperační chemoterapii bez ohledu na stav lymfatických uzlin, což poukazuje na chybějící chirurgický standard péče u tohoto onemocnění.

V některých částech Evropy se běžně provádí samotná hysterektomie spolu s pooperační radioterapií. V USA se tento přístup obecně nepoužívá, protože se má za to, že zbytečně zvyšuje náklady a morbiditu. Srovnání mezi hysterektomií s lymfadenektomií a samotnou hysterektomií s ozařováním však nebylo provedeno.

Další úvahy

Většina odborníků se shoduje, že pokud se vyskytnou, měly by být hrubě pozitivní uzliny odstraněny v době operace.

Řada výzkumů prokázala lepší míru přežití u pacientek ve stadiu IV, které podstoupí cytoredukci až na mikroskopické onemocnění, podobně jako to bylo prokázáno u pacientek s karcinomem vaječníků.

Občas se může u pacientky vyskytnout plicní, mediastinální nebo rozsáhlé peritoneální onemocnění. Tyto pacientky mají často karcinom endometria typu II. Ačkoli existuje jen málo údajů, které by tento přístup podporovaly, je naší praxí podávat neoadjuvantní chemoterapii a provádět intervalovou cytoredukci, pokud je prokázána odpověď, jak bylo popsáno u pacientek s karcinomem vaječníků,

U pacientek s karcinomem nízkého stupně, které jsou jinak nevhodné k operaci, ať už z důvodu superobezity, pokročilého věku nebo četných zdravotních komorbidit, zahrnují alternativní léčebné postupy perorální progesteron nebo umístění nitroděložního tělíska obsahujícího progesteron. Pacientky by si měly uvědomit, že se většinou jedná o dočasné provizorium před definitivní léčbou. Ozařování je pro tuto populaci pacientek přijatelnou alternativou k hysterektomii, i když je nepohodlné. Zejména morbidně obézní pacientky mohou přesto vyžadovat vyšetření v anestezii, aby bylo brachyterapeutické zařízení správně umístěno z důvodu nedostatečného vyšetření pánve a změněné anatomie.

Pacientky, které si přejí zachovat plodnost

Karcinom endometria je diagnostikován u žen ve fertilním věku v 5 % případů. Ačkoli je konzervativní léčba uznávanou metodou léčby, pacientky by si měly uvědomit, že tato léčba může selhat, že v důsledku tohoto přístupu byla zdokumentována úmrtí na onemocnění a že konzervativní léčba často pouze oddaluje, nikoli nahrazuje hysterektomii.

Za kandidátky konzervativní léčby by měly být považovány pouze pacientky 1. stupně. Měla by být provedena magnetická rezonance a v případě průkazu myometriální invaze větší než 50 % nebo průkazu extrauterinního onemocnění by měla být pacientkám doporučena hysterektomie. Zdá se, že mladé pacientky s karcinomem endometria mají vyšší riziko malignity vaječníků, a pokud je na MRI prokázána nefolikulární masa, měla by být bezodkladně dále vyšetřena. V případě nepřítomnosti znepokojivé masy by pacientky, které si přejí okamžité otěhotnění, měly být odeslány k reprodukčnímu endokrinologovi za účelem urychlení otěhotnění po prokázání odpovědi na progestační léčbu, jak je popsáno níže.

Dávkování a délka léčby se v literatuře liší, přičemž vyšší dávky teoreticky zlepšují účinnost. Neexistují však žádné důkazy, které by naznačovaly, že vysoké dávky progesteronu jsou nezbytné, a ve skutečnosti mohou nežádoucí účinky snižovat compliance.

Dáváme přednost umístění progesteronového nitroděložního tělíska nebo užívání 20 mg medroxyprogesteron acetátu denně. Dilatace a kyretáž se pak provádí po 3 měsících léčby. Pokud je dokumentována odpověď, pacientky by měly být znovu vyšetřovány každé 3 měsíce, dokud neotěhotní nebo nepodstoupí hysterektomii. Pokud je však prokázán přetrvávající karcinom endometria nebo atypická hyperplazie, může být provedeno další 3měsíční kolo léčby.

Pokud se používá perorální progesteron, může být dávka zvýšena na 40 mg nebo vyšší denně. Pokud invazivní onemocnění nebo atypická hyperplazie přetrvávají, zachování fertility není možné a bude nutná hysterektomie.

Pooperační léčba

Pacientky s nádorem ve stadiu IA 1. nebo 2. stupně mají vynikající prognózu a nevyžadují adjuvantní léčbu.

Pacientky s onemocněním ve stadiu I, ale s myometriální invazí větší než 50 % (stadium IB) mají 25-30 % riziko hematogenní recidivy. Existují důkazy, že toto riziko lze snížit cytotoxickou léčbou.

U vysoce rizikového karcinomu endometria v časném stadiu se obvykle podává vaginální brachyterapie v dávce 21 Gy na 5 mm ve třech frakcích. Tato terapie je dobře tolerována a je spojena s 98% až 100% mírou vaginální kontroly. Navzdory vynikající míře lokální kontroly nebylo prokázáno, že by tato modalita zlepšila celkovou dobu přežití. Nicméně rizikové faktory spojené s vyšší mírou vaginální recidivy, včetně vysokého grade, hluboké myometriální invaze a přítomnosti postižení lymfatických cévních prostor, jsou v mnoha centrech indikací k vaginální brachyterapii.

Pacientky se serózními karcinomy dělohy mají vysoké riziko recidivy i v případě, že nedošlo k extrauterinnímu šíření. Z tohoto důvodu se u většiny pacientek doporučuje podstoupit léčbu karboplatinou a paklitaxelem bez ohledu na stadium onemocnění. Pacientky s pokročilým onemocněním jsou léčeny podobně jako pacientky s pokročilým endometrioidním karcinomem.

Pokročilé onemocnění

Vnější ozařování pánve zřejmě nemá vliv na výsledek léčby pacientek s vysoce rizikovým karcinomem endometria ve stadiu I.

. Pacientky s onemocněním ve stadiu IIIA a IIIC však pravděpodobně budou mít prospěch z pooperačního ozařování pánve s chemoterapií nebo bez ní. Zdá se, že ozařování je účinné zejména u pacientek s metastázami v lymfatických uzlinách. U pacientek ve stadiu IIIC se nejčastěji používá ozařování pánve (50,4 Gy) v kombinaci s chemoterapií karboplatinou a paklitaxelem.

Schémata podávání se liší, přičemž mnozí upřednostňují „sendvičový“ přístup tří cyklů chemoterapie před a po podání radioterapie pánve. Probíhající studie testují samotnou chemoterapii versus samotnou radioterapii versus chemoradioterapii se sekvenční chemoterapií s cílem pochopit relativní přínos jednotlivých modalit a související morbiditu.

Pacientky s karcinomem endometria ve stadiu IV mají vysokou míru lymfatických metastáz, ale nejvyšší riziko selhání je v peritoneální dutině. Z tohoto důvodu, přestože ozařování může být účinné při kontrole recidivy v povodí lymfatických uzlin, je v tomto případě rozhodující modalitou chemoterapie. Pacientky mohou být léčeny samotnou chemoterapií nebo kombinací chemoterapie a ozařování, jak je popsáno u pacientek s onemocněním ve stadiu IIIC.

Sarkomy

Endometriální stromální sarkomy jsou podle definice nízkého stupně a až 50 % z nich reaguje na progestační léčbu, která je preferovanou léčbou první volby. Vzhledem k tomu, že tento nádor reaguje na hormony, měly by být u pacientek, které si nepřejí zachovat fertilitu, odstraněny vaječníky.

Pacientky s leiomyosarkomy stadia I mají 50% riziko recidivy a zdají se být vynikajícími kandidátkami pro adjuvantní léčbu. Bylo však prokázáno, že ozařování pánve snižuje míru recidivy v pánvi, nikoli však celkovou míru přežití, a neexistují žádné důkazy o tom, že by adjuvantní léčba zlepšovala výsledky, ačkoli pokyny NCCN doporučují nabídnout pacientům s leiomyosarkomy stadia I radioterapii pánve. Je třeba důrazně zvážit zařazení do klinických studií. Šest až osm cyklů Gemzaru/docetaxelu vedlo u pacientek s neresekovatelným nebo recidivujícím onemocněním k 50% míře odpovědi, ačkoli medián doby do progrese byl kratší než 6 měsíců a 20 % až 25 % bude mít toxicitu stupně 3-4.

Podobně jako u jiných děložních histologií je použití pánevního ozařování u karcinosarkomů stadia I (MMMT) spojeno se snížením doby přežití bez recidivy, nikoli však celkového přežití. Ačkoli karcinosarkomy mají jak epiteliální, tak sarkomatózní elementy, recidivy jsou téměř vždy epiteliálního původu. Z tohoto důvodu většina pacientů dostává cytotoxickou chemoterapii buď ifosfamidem/cisplatinou, nebo karboplatinou/paklitaxelem. V současné době probíhá studie fáze III, jejímž cílem je zjistit, zda je méně toxický režim karboplatina/paklitaxel stejně účinný jako režim ifosfamid/cisplatina (míra odpovědi 18-42 %).

Komplikace

Jak bylo uvedeno výše, nejčastějším příznakem je krvácení. Krvácení však bude zřídka natolik významné, aby vyžadovalo transfuzi krevních derivátů nebo urgentní hysterektomii.

Vzácně může dojít k prolapsu endometria přes cervikální os a následné ascendentní infekci. Jedná se o vzácný výskyt, ale u takových pacientek se může vyskytnout endomyometritida a sepse. Tyto pacientky by měly být přijaty, léčeny širokospektrými antibiotiky a mohou vyžadovat urgentní hysterektomii. Nejčastěji se u pacientek jedná o karcinom endometria vysokého stupně, například karcinosarkom.

Vzhledem k rizikovým faktorům vzniku karcinomu endometria bude mít mnoho pacientek více komorbidit, včetně morbidní obezity, pokročilého věku, diabetu a hypertenze. Tyto komorbidity přispívají k mnoha komplikacím, které se objevují v průběhu medikamentózní a chirurgické léčby, a měli by je léčit lékaři zběhlí v péči o pacientky s vysokou akutností.

Komplikace jako důsledek léčby

Pacientkám s vysoce rizikovým karcinomem endometria se často doporučuje léčba chemoterapií a/nebo ozařováním.

Mezi vedlejší účinky léčby karboplatinou a paklitaxelem patří útlum kostní dřeně, alergické reakce, periferní neuropatie a selhání ledvin. Další podrobnosti týkající se těchto specifických látek naleznete v kapitole o karcinomu vaječníků.

U pacientek s karcinomem endometria ve stadiu III nebo IV se běžně používá sekvenční chemoterapie s ozařováním, která je toxická. Jedna třetina pacientek nedokončí léčbu chemoterapií z důvodu toxicity a až u 88 % pacientek se vyskytne alespoň jeden stupeň 3-4 toxicity. Dlouhodobé sledování pacientek, které podstoupily ozařování celé pánve, prokázalo u pacientek léčených brachyterapií nebo ozařováním pánve ve srovnání s kontrolní skupinou 20% absolutní nárůst inkontinence, častější průjmy, fekální urgence a úniky stolice vedoucí k omezení každodenních aktivit, horší sexuální funkce a téměř dvojnásobné riziko vzniku sekundární malignity. Vzácnou komplikací je radiační enteritida, která může vyústit v obstrukci a vyžadovat dlouhodobé užívání parenterální výživy.

V nedávném přehledu byla většina chirurgických komplikací nízkého stupně, spočívající v infekcích rány nebo nutnosti transfuze krve. U 7 % pacientů se však vyskytla komplikace 3. nebo vyššího stupně, včetně sepse, orgánového selhání nebo komplikace vyžadující zákrok v anestezii, jako je zavedení stentu nebo oprava perforovaného střeva. Třicetidenní úmrtnost byla 1 %. Index tělesné hmotnosti (BMI) vyšší než 50 patřil mezi charakteristiky pacientů spojené s chirurgickou komplikací 3. nebo vyššího stupně.

Lymfedém dolních končetin (LEL) je opožděná komplikace, která může být důsledkem lymfadenektomie a radioterapie. Novější údaje prokázaly, že u nejméně 1 z 5 pacientů, kteří podstoupí lymfadenektomii, se při dlouhodobém sledování vyvine LEL; tato diagnóza byla spojena s významným snížením kvality života. Riziko LEL je vyšší, pokud je do léčebného režimu zařazena radioterapie. Je třeba také poznamenat, že ženy s karcinomem endometria jsou vystaveny vysokému riziku vzniku LEL, i když nepodstoupí lymfadenektomii, a to z důvodu jejich komorbidních onemocnění, jako je obezita a kardiovaskulární onemocnění.

Další terapie užitečné pro snížení komplikací

Nejdůležitější strategií pro snížení komplikací je použití minimálně invazivní chirurgie (MIS). Řada studií prokázala při použití minimálně invazivní chirurgie rovnocenné onkologické výsledky s menší ztrátou krve, nižší mírou perioperačních komplikací a kratší dobou hospitalizace. Především pravděpodobnost infekce v místě operace u pacientů, kteří podstoupí laparotomii, je 14krát vyšší než u pacientů, kteří podstoupí MIS. Mezi 75 % a 90 % nevybraných pacientů bude kandidáty pro laparoskopický, robotický nebo vaginální přístup. Laparotomie by měla být použita pouze u pacientů s prokázaným pokročilým onemocněním nebo u vzácných pacientů s kontraindikací laparoskopie.

Kromě snížení perioperační morbidity a urychlení rekonvalescence může MIS u pacientů s vysoce rizikovým onemocněním snížit komplikace způsobené ozařováním. Ačkoli to nebylo definitivně prokázáno, adheze jsou po MIS mnohem méně časté. To může snížit riziko fixace kliček tenkého střeva v pánvi a jejich poranění zářením.

Jak bylo uvedeno výše, u většiny pacientů nedojde k metastatickému postižení lymfatických uzlin a lymfadenektomie je spojena se zvýšenými náklady a morbiditou. Proto je vynechání lymfadenektomie u pacientů s nízkým rizikem stále více upřednostňovanou strategií, která prokazatelně snižuje perioperační morbiditu a rozvoj LEL. Pacientům, kteří podstupují lymfadenektomii, pravděpodobně prospěje konzultace se specialistou na lymfedém, aby rozpoznali známky a příznaky LEL. Včasná diagnóza a léčba mohou pomoci snížit dlouhodobé následky a invaliditu.

Prognóza a výsledek

Typ I

Většina pacientek s karcinomem endometria má vynikající prognózu díky tomu, že u 70 % bude onemocnění omezeno na děložní tělo.

Pacientky s karcinomem endometria s nízkým rizikem, které je definováno stupněm 1 nebo 2, méně než 50% invazí do myometria a průměrem primárního nádoru 2 cm, mají pětileté přežití specifické pro dané onemocnění 99 %. Tato skupina představuje přibližně jednu třetinu všech pacientek s karcinomem endometria. Míra přežití specifická pro onemocnění u pacientek ve stadiu IA, které nesplňují kritéria nízkého rizika, je přibližně 97 %.

Pacientky s onemocněním ve stadiu I, ale s myometriální invazí větší než 50 % (stadium IB) mají 25% až 30% riziko hematogenní recidivy. Existují důkazy, že toto riziko může být sníženo cytotoxickou léčbou, jak je uvedeno výše.

Pacientky ve stadiu II (postižení děložního hrdla) mají přibližně 16% míru recidivy, ale také mají tendenci mít větší nádory vysokého stupně.

Stadium IIIA je heterogenní kohorta. Invaze myometria v celé tloušťce se serózním postižením má velmi vysokou míru recidivy, v některých sériích až 100 %. Naproti tomu onemocnění recidivuje u 20-25 % pacientek s adnexálním postižením.

Pacienti s pozitivními lymfatickými uzlinami mají přibližně 50% riziko recidivy a jednoznačně profitují z adjuvantní radioterapie a chemoterapie. Riziko recidivy je o něco vyšší u pacientů s pozitivními paraaortálními uzlinami.

Pacienti s EC ve stadiu IV mají pětileté přežití nižší než 20 %. Ačkoli je cytotoxická chemoterapie účinná, míra odpovědi není trvalá a pacientky by měly být povzbuzovány k účasti v klinických studiích.

Jak bylo popsáno výše, u pacientek s karcinomem endometria ve stadiu II-IV je obtížné určit prognózu pouze na základě stadia. Riziko recidivy ovlivní i další prognostické faktory, včetně grade, myometriální invaze, velikosti nádoru a zátěže onemocněním.

Typ II

Obecně jsou výsledky méně příznivé u pacientek se serózní histologií.

5leté celkové přežití je u pacientek ve stadiu I 85 %, ačkoli myometriální invaze je důležitým prognostickým faktorem. U pacientek ve stadiu IA je míra přežití 90 % a u pacientek s více než 50% invazí do myometria 60 %. Pětileté přežití u serózního karcinomu dělohy ve stadiu IIIC a IV je 40-50 %, resp. méně než 10 %.

Karcinom endometria nebo děložního hrdla

U pacientky se může vyskytnout adenokarcinom nejasného původu. Pokud je zřejmé postižení děložního hrdla, jedná se často o primární karcinom děložního hrdla a může být provedena konizace, která pomůže nasměrovat chirurgické řešení. Pokud po konizaci existují pochybnosti o původu, měla by být provedena radikální hysterektomie v případě, že nedošlo k postižení parametrií, aby se snížila možnost vzniku průřezového onemocnění. K upřesnění původu nádoru může pomoci také HPV testování nádoru.

Moje pacientka není kandidátkou na chirurgický zákrok

Alternativní léčebné postupy zahrnují zavedení nitroděložního tělíska obsahujícího progesteron, perorální progestační léčbu nebo primární radioterapii. U morbidně obézních pacientek může být medikamentózní léčba užitečná zejména v případě, že pacientka zvažuje bariatrickou operaci. To nabídne provizorium do doby, než pacientka přistoupí k bariatrické operaci, kdy může být proveden kombinovaný zákrok, případně může být operace odložena do doby, než pacientka dosáhne významného poklesu hmotnosti, čímž se sníží riziko komplikací.

Vhodnější je použití nitroděložního tělíska obsahujícího progesteron, neboť existují předběžné důkazy o vyšší účinnosti ve srovnání s perorální léčbou. Je velmi důležité provést opakovanou biopsii endometria do 3 měsíců, aby byla zdokumentována regrese. Pokud toho není možné dosáhnout, bude nutné přistoupit buď k chirurgickému zákroku, nebo k radioterapii. Radioterapie se zdá být schůdnou možností, ale v praxi může být umístění brachyterapeutického zařízení velmi obtížné u pacientek s BMI vyšším než 50 nebo 60 a tyto pacientky mohou muset podstoupit anestezii i pro ozařování, což snižuje jeho výhody.

Mohou být u mladých pacientek zachovány vaječníky? Je kontraindikována substituce estrogeny?

Přibližně 25 % pacientek s karcinomem endometria je v době diagnózy premenopauzálních. Otázka ooforektomie v době hysterektomie je důležitou otázkou vzhledem k rostoucím důkazům o nadměrném riziku úmrtí ze všech příčin u pacientek, které podstoupí ooforektomii před 45. rokem věku při absenci estrogenové náhrady. Pokud jsou adnexa vzhledově normální a pacientka nemá žádné známky dědičného karcinomu vaječníků, je zachování vaječníků možností vzhledem k tomu, že v tomto případě je riziko okultních metastáz menší než 1 %. U pacientek, které podstoupí ooforektomii, je substituce estrogeny obecně považována za bezpečnou u pacientek s onemocněním nízkého stupně a v časném stadiu.

Sledování a léčebný management recidivy

Přibližně polovina pacientek s recidivou karcinomu endometria si stěžuje na symptomy, nejčastěji krvácení a/nebo pánevní bolesti; 75 % až 80 % recidiv je zpočátku odhaleno při fyzikálním vyšetření. Proto jsou anamnéza a fyzikální vyšetření nejúčinnějšími a nákladově nejefektivnějšími metodami sledování. Pacientky by měly být vyšetřovány každé 3 až 4 měsíce (každých 6 měsíců, pokud splňují kritéria nízkého rizika) během prvních 2 let a poté každých 6 měsíců. Rutinnímu použití zobrazovacích metod nebo vaginální cytologie je třeba se vyhnout v případě absence symptomů nebo podezřelých nálezů.

Téměř polovina všech asymptomatických recidiv je odhalena pomocí rentgenového vyšetření hrudníku, které lze v případě potřeby provádět každých 12 měsíců. Lze také vyšetřit sérovou CA125, ačkoli se to zdá být nejužitečnější u pacientek se zvýšenými hodnotami nebo známým mimoděložním onemocněním v době diagnózy.

Léčba recidivujícího onemocnění závisí na místě recidivy

Přibližně 50 % recidiv je lokální nebo regionální povahy. Izolované vaginální recidivy se léčí kombinací ozařování zevním paprskem a vaginální brachyterapie, přičemž míra recidivy dosahuje až 80 % v závislosti na charakteristikách pacientky. Větší centrální recidivy mohou být léčeny pánevní exenterací s mírou přežití 30-50 %. Naopak rozšíření do boční stěny pánve je spojeno s horšími výsledky, které se pohybují od 0 % do 23 % přežití při samotné radioterapii. Pokud jsou pánevní boční recidivy izolované, mohou být pacienti kandidáty na léčbu radikální chirurgickou resekcí a intraoperační radioterapií. Při použití tohoto přístupu byla při dosažení kompletní resekce zaznamenána míra přežití až 75 %.

U pacientek s pokročilým stadiem karcinomu endometria nebo s histologií typu II se často objevují peritoneální nebo vzdálené recidivy. Sekundární cytoredukce je možností u vhodných pacientek s dlouhým intervalem bez onemocnění, ale častěji jsou tyto pacientky léčeny kombinovanou chemoterapií. Mezi možnosti patří doxorubicin a cisplatina, cyklofosfamid, doxorubicin a cisplatina, paklitaxel a cisplatina s doxorubicinem nebo bez něj a karboplatina a paklitaxel. Ačkoli se míra odpovědi pohybuje od 38 % do 76 %, medián přežití je přibližně 12 měsíců.

Většina pacientů s recidivujícím onemocněním skrývá nádory vysokého stupně. U některých se však mohou objevit recidivy nízkého stupně v peritoneálním nebo pleurálním prostoru, které mohou být léčeny hormonální terapií v případě, že exprimují hormonální receptory. Míra odpovědi u neselektované skupiny pacientů s recidivou byla nižší než 15 %, ale až 70 % u nádorů exprimujících estrogenové a progesteronové receptory. Byly zaznamenány dlouhé intervaly bez známek onemocnění.

Následující odkazy poskytují přehled patologických a genomických charakteristik karcinomu endometria:

Lax, SF. „Molekulárně genetické cesty u různých typů karcinomu endometria: od fenotypové k molekulární klasifikaci“. Virchows Arch. sv. 444. 2004. s. 213-23.

Kandoth, C, Schultz, N. „Integrated genomic characterization of endometrial carcinoma“. Nature. vol. 497. 2013. s. 67-73.

Lancaster, JM, Powell, CB, Kauff, ND. „Prohlášení výboru pro vzdělávání Společnosti gynekologických onkologů k hodnocení rizika dědičných predispozic ke vzniku gynekologického karcinomu“. Gynecol Oncol. vol. 107. 2007. s. 159-62. (Prohlášení Edukačního výboru SGO o genetickém testování dědičného karcinomu endometria je užitečným odkazem pro přímé třídění pacientek na genetika za účelem poradenství)

Nout, RA, Smit, VT, Putter, H. „Vaginal brachytherapy versus pelvic external beam radiotherapy for patients with endometrial cancer of highintermediate risk (PORTEC-2): an open-label, non-inferiority, randomized trial“. Lancet. vol. 375. 2010. s. 816-23.

Dowdy, SC, Borah, BJ, Bakkum-Gamez, JN. „Prospektivní hodnocení přežití, morbidity a nákladů spojených s lymfadenektomií u nízkorizikového karcinomu endometria“. Gynecol Oncol;. vol. 127. pp. 5-10.

Barlin, JN, Khoury-Collado, F, Kim, CH. „The importance of applying a sentinel lymph node mapping algorithm in endometrial cancer staging: beyond removal of blue nodes“. Gynecol Oncol. vol. 125. pp. 531-5.

Ballester, M, Dubernard, G, Lécuru, F. „Detection rate and diagnostic accuracy of sentinel-node biopsy in early stage endometrial cancer: a prospective multicentre study (SENTI-ENDO)“. Lancet Oncol. vol. 12. pp. 469-76.

Walker, JL, Piedmonte, MR, Spirtos, NM. „Laparoskopie ve srovnání s laparotomií pro komplexní chirurgický staging karcinomu dělohy: Gynecologic Oncology Group Study LAP2“. J Clin Oncol. vol. 27. 2009. s. 5331-6.

Dowdy, SC, Borah, BJ, Bakkum-Gamez, JN. „Factors predictive of postoperative morbidity and cost in patients with endometrial cancer“ (Faktory predikující pooperační morbiditu a náklady u pacientek s karcinomem endometria). Obstet Gynecol. vol. 120. 2012. s. 1419-27.

Nout, RA, van de Poll-Franse, LV, Lybeert, ML. „Long-term outcome and quality of life of patients with endometrial carcinoma treated with or without pelvic radiotherapy in the post operative radiation therapy in endometrial carcinoma 1 (PORTEC-1) trial“ [Dlouhodobé výsledky a kvalita života pacientek s karcinomem endometria léčených radioterapií pánve nebo bez ní ve studii PORTEC-1]. J Clin Oncol. vol. 29. 2011. s. 1692-700.

„GOG 122 prokázala výhody chemoterapie ve srovnání s ozařováním celého břicha u pacientek s pokročilým karcinomem endometria“.

Randall, ME, Filiaci, VL, Muss, H. „Randomized phase III trial of whole-abdominal irradiation versus doxorubicin and cisplatin chemotherapy in advanced endometrial carcinoma: a Gynecologic Oncology Group study“. J Clin Oncol. vol. 24. 2006. str. 36-44.