Câncer Endometrial – Cirurgia e estadiamento

Figure 1.

É importante notar que a discussão acima se aplica apenas a pacientes com CE tipo I. Pacientes com CE tipo II têm uma taxa muito maior de envolvimento dos linfonodos e os fatores patológicos descritos acima não são informativos. Por esta razão, tanto a linfadenectomia pélvica quanto a paraaórtica são geralmente realizadas nestes pacientes. Outros argumentariam que estes pacientes não necessitam de linfadenectomia, pois necessitarão de quimioterapia pós-operatória independentemente do estado dos gânglios linfáticos, destacando assim a falta de cuidados cirúrgicos nesta doença.

Em partes da Europa, a histerectomia por si só é realizada rotineiramente juntamente com a radioterapia pós-operatória. Esta abordagem não é geralmente utilizada nos EUA, pois pensa-se que adiciona custo e morbidade desnecessários. Contudo, uma comparação cabeça a cabeça entre histerectomia com linfadenectomia versus histerectomia apenas com radiação não foi realizada.

Considerações adicionais

Muitos especialistas concordam que, se encontrados, os nódulos grosseiramente positivos devem ser removidos no momento da cirurgia.

Um número de investigações tem demonstrado melhor taxa de sobrevivência para pacientes em estágio IV que se submetem à citorredução para doença microscópica, semelhante ao que foi demonstrado para pacientes com câncer de ovário.

Ocasionalmente um paciente pode apresentar doença pulmonar, mediastinal ou peritoneal extensa. Estes pacientes frequentemente têm câncer endometrial tipo II. Embora existam poucos dados para apoiar essa abordagem, tem sido nossa prática administrar quimioterapia neoadjuvante e realizar citorredação intervalada se a resposta for demonstrada, como tem sido descrito em pacientes com câncer de ovário,

Para pacientes com câncer de baixo grau que, de outra forma, não estão aptas para cirurgia, seja por causa de superobesidade, idade avançada ou comorbidades médicas múltiplas, abordagens de tratamento alternativas incluem progesterona oral ou colocação de um DIU contendo progesterona. Os pacientes devem entender que isso é mais comumente uma parada temporária para a terapia definitiva. A radiação é uma alternativa aceita à histerectomia para essa população de pacientes, embora inconveniente. Em particular, pacientes obesos mórbidos podem, no entanto, requerer exame sob anestesia para que o aparelho de braquiterapia seja posicionado corretamente devido a um exame pélvico inadequado e anatomia alterada.

Patientes que desejam preservar a fertilidade

Câncer endometrial é diagnosticado em mulheres em idade fértil em 5% dos casos. Embora o manejo conservador seja um método de tratamento aceito, os pacientes devem entender que esta terapia pode falhar, que houve mortes documentadas por doença como resultado desta abordagem e que frequentemente o manejo conservador muitas vezes simplesmente retarda, em vez de substituir, a histerectomia.

Pesquisas de grau 1 só devem ser consideradas candidatas ao manejo conservador. A RM deve ser realizada e se houver evidência de invasão miometrial maior que 50% ou evidência de doença extra-uterina, os pacientes devem ser aconselhados a se submeterem à histerectomia. Pacientes jovens com câncer endometrial parecem estar em maior risco de malignidade ovariana e se houver evidência de massa não-folicular na RM, a massa deve ser investigada mais profundamente sem demora. Na ausência de uma massa preocupante, pacientes que desejam gravidez imediata devem ser encaminhadas a um endocrinologista reprodutivo para agilizar a gravidez após demonstração de resposta ao tratamento progestacional, conforme descrito abaixo.

Dosagem e duração do tratamento variam dentro da literatura, com doses mais altas melhorando teoricamente a eficácia. Entretanto, não há evidências que sugiram que doses elevadas de progesterona sejam necessárias e, de fato, efeitos colaterais podem reduzir a adesão.

Primoramos a colocação de DIU de progesterona ou o uso de 20 mg de acetato de medroxiprogesterona diariamente. A dilatação e curetagem é então realizada após 3 meses de terapia. Se a resposta for documentada, os pacientes devem ser reamplificados a cada 3 meses até ficarem grávidas ou se submeterem a histerectomia. No entanto, se houver evidência de câncer endometrial persistente ou hiperplasia atípica, pode ser realizada outra série de tratamento de 3 meses.

Se for usada progesterona oral, a dose pode ser aumentada para 40 mg ou mais diariamente. Se a doença invasiva ou hiperplasia atípica persistir, a preservação da fertilidade não é possível e uma histerectomia será necessária.

Tratamento pós-operatório

Patientes com tumores estágio IA grau 1 ou 2 têm um excelente prognóstico e não requerem terapia adjuvante.

Patientes com doença estágio I, mas com invasão miométrica maior que 50% (estágio IB) têm um risco de 25% a 30% de recidiva hematogênica. Há evidências de que este risco pode ser reduzido com a terapia citotóxica.

Para câncer endometrial de alto risco, em estágio inicial, a braquiterapia vaginal é geralmente dada a 21 Gy a 5 mm em três frações. Esta terapia é bem tolerada e associada a taxas de 98% a 100% de controle vaginal. Apesar da excelente taxa de controle local, esta modalidade não tem demonstrado melhorar o tempo de sobrevivência global. Entretanto, fatores de risco associados com maiores taxas de recorrência vaginal incluindo alto grau, invasão miometrial profunda e a presença de envolvimento do espaço vascular linfático são indicações para braquiterapia vaginal em muitos centros.

Patientes com carcinomas serosos uterinos estão em alto risco de recorrência mesmo na ausência de disseminação extra-uterina. Por esta razão, a maioria dos pacientes é recomendada a se submeter a tratamento com carboplatina e paclitaxel, independentemente do estágio. Os pacientes com doença avançada são tratados de forma semelhante aos pacientes com câncer endometrióide avançado.

Doença avançada

A radiação pélvica de feixe externo não parece ter impacto no resultado para pacientes com câncer endometrióide de alto risco, estágio I. No entanto, os pacientes com doença de estádio IIIA e IIIC são susceptíveis de beneficiar da radiação pélvica pós-operatória com ou sem quimioterapia. A radiação parece ser particularmente eficaz para pacientes com gânglios linfáticos metastáticos. O tratamento mais comum para pacientes com estágio IIIC é o uso de radiação pélvica (50,4 Gy) combinada com carboplatina e quimioterapia com paclitaxel.

Administração varia, com muitos favorecendo uma abordagem “sanduíche” de três ciclos de quimioterapia antes e depois da radioterapia pélvica ser administrada. Os ensaios em curso estão a testar a quimioterapia isolada versus a radioterapia isolada versus a quimiorradiação com quimioterapia sequencial para compreender a contribuição relativa de cada modalidade e a morbilidade associada.

Patientes com cancro endometrial estádio IV têm altas taxas de metástases linfáticas, mas têm maior risco de insucesso na cavidade peritoneal. Por este motivo, embora a radiação possa ser eficaz no controle da recorrência nas bacias linfonodais, a quimioterapia é a modalidade mais crítica neste cenário. Os pacientes podem ser tratados apenas com quimioterapia, ou uma combinação de quimioterapia e radiação, como descrito para pacientes com doença estágio IIIC.

Sarcomas

Sarcomas estromais endometriais são de baixo grau por definição e até 50% respondem à terapia progestacional, a terapia preferida de primeira linha. Como este tumor é hormonalmente responsivo, os ovários devem ser removidos em pacientes que não desejam preservar a fertilidade.

Patientes com leiomiossarcomas estágio I têm 50% de risco de recidiva e parecem ser excelentes candidatos a terapia adjuvante. No entanto, a radiação pélvica tem demonstrado reduzir as recorrências pélvicas, mas não as taxas de sobrevivência global, e não há evidências de que a terapia adjuvante melhore os resultados, embora as diretrizes da NCCN sugiram oferecer terapia de radiação pélvica a pacientes com leiomiossarcomas de estágio I. A inscrição em ensaios clínicos deve ser fortemente considerada. Seis a oito ciclos de Gemzar/docetaxel resultaram em uma taxa de resposta de 50% para pacientes com doença não previsível ou recorrente, embora o tempo médio de progressão tenha sido inferior a 6 meses e 20% a 25% terá grau 3-4 de toxicidade.

Semelhante a outras histologias uterinas, o uso de radiação pélvica para carcinosarcomas estágio I (MMMT) está associado com uma redução na sobrevida livre de recorrência, mas não na sobrevida geral. Embora os carcinosarcomas tenham elementos epiteliais e sarcomatosos, as recidivas são quase sempre de origem epitelial. Por esta razão, a maioria dos pacientes recebe quimioterapia citotóxica com ifosfamida/cisplatina ou carboplatina/paclitaxel. Um estudo fase III está em andamento para determinar se o regime de carboplatina/paclitaxel menos tóxico é igualmente eficaz como a ifosfamida/cisplatina (taxa de resposta 18-42%).

Complicações

Como revisto acima, o sintoma mais comum que apresenta é o sangramento. Entretanto, o sangramento raramente será significante o suficiente para requerer transfusão com produtos sanguíneos ou uma histerectomia emergente.

Raramente, tumores endometriais podem prolapso através do os cervical e uma infecção ascendente pode resultar. Esta é uma ocorrência pouco comum, mas tais pacientes podem apresentar endomiometrite e sepse. Estes pacientes devem ser admitidos, tratados com antibióticos de amplo espectro, e podem requerer uma histerectomia emergente. Na maioria das vezes, os pacientes terão um câncer endometrial de alto grau, como um carcinosarcoma.

Em virtude dos fatores de risco para câncer endometrial, muitos pacientes terão múltiplas co-morbidades, incluindo obesidade mórbida, idade avançada, diabetes e hipertensão. Essas co-morbidades contribuem para muitas das complicações que ocorrem durante o tratamento médico e cirúrgico e devem ser tratadas por médicos adeptos a cuidar de pacientes de alta acuidade.

Complicações como consequência do tratamento

Patientes com câncer endometrial de alto risco são frequentemente recomendados para receber tratamento com quimioterapia e/ou radiação.

Efeitos colaterais do tratamento com carboplatina e paclitaxel incluem supressão de medula óssea, reações alérgicas, neuropatia periférica e insuficiência renal. Consulte o capítulo sobre câncer de ovário para mais detalhes sobre esses agentes específicos.

O uso de quimioterapia sequencial com radiação é comumente usado para pacientes com câncer endometrial estágio III ou IV, e é tóxico. Um terço dos pacientes não completará o tratamento com quimioterapia devido à toxicidade e até 88% dos pacientes terão pelo menos uma toxicidade de grau 3-4. O acompanhamento a longo prazo de pacientes que receberam irradiação pélvica completa demonstrou um aumento absoluto de 20% na incontinência, mais diarréia, urgência fecal e vazamento levando a limitações das atividades diárias, pior função sexual para pacientes tratados com braquiterapia ou radiação pélvica em comparação aos controles, e quase o dobro do risco de desenvolver uma malignidade secundária. Uma complicação rara é a enterite por radiação, que pode resultar em obstrução e necessitar do uso de nutrição parenteral a longo prazo.

Em uma revisão recente, a maioria das complicações cirúrgicas foram de baixo grau, consistindo em infecções de feridas ou a necessidade de transfusão de sangue. Entretanto, 7% dos pacientes tiveram uma complicação de grau 3 ou superior, incluindo sepse, falência de órgãos ou uma complicação que exigiu uma intervenção sob anestesia, como colocação de stent ou reparo de um visco perfurado. A taxa de mortalidade em 30 dias foi de 1%. Índice de massa corporal (IMC) maior que 50 estava entre as características do paciente associadas a uma complicação cirúrgica de grau 3 ou superior.

Linfedema das extremidades inferiores (LEL) é uma complicação retardada que pode resultar de uma linfadenectomia e radioterapia. Dados mais recentes demonstraram que pelo menos 1 em cada 5 pacientes submetidos a uma linfadenectomia desenvolverá LEL se seguido a longo prazo; este diagnóstico foi associado a importantes reduções na qualidade de vida. O risco de LEL é maior quando a radioterapia é incluída no regime de tratamento. Deve-se notar também que as mulheres com câncer endometrial correm alto risco de desenvolver LEL mesmo que não se submetam à linfadenectomia em virtude de suas condições co-mórbidas, como obesidade e doença cardiovascular.

Outras terapias úteis para redução de complicações

A estratégia mais importante para redução de complicações é o uso de cirurgia minimamente invasiva (MIS). Vários estudos têm demonstrado resultados oncológicos equivalentes com redução da perda sanguínea, menores taxas de complicações perioperatórias e menor permanência hospitalar quando a cirurgia minimamente invasiva é utilizada. Mais notadamente, a probabilidade de infecção do local cirúrgico em pacientes que se submetem a uma laparotomia é 14 vezes maior do que para os pacientes que se submetem a MIS. Entre 75% e 90% das pacientes não selecionadas serão candidatas à abordagem laparoscópica, robótica ou vaginal. A laparotomia deve ser usada apenas para pacientes com evidência de doença avançada ou para o paciente raro com uma contra-indicação à laparoscopia.

Além de reduzir a morbidade perioperatória e acelerar a recuperação, a MIS pode reduzir as complicações da radiação para pacientes com doença de alto risco. Embora isto não tenha sido definitivamente demonstrado, as aderências são muito menos comuns após a MIS. Isto pode reduzir o risco das alças intestinais pequenas se fixarem na pélvis e receberem lesão por radiação.

Como revisto acima, a maioria dos pacientes não terá envolvimento metastático dos gânglios linfáticos, e a linfadenectomia está associada ao aumento do custo e da morbidade. Portanto, omitir a linfadenectomia em pacientes de baixo risco é uma estratégia cada vez mais favorecida e tem demonstrado reduzir a morbidade perioperatória e o desenvolvimento do LEL. Os pacientes que se submetem à linfadenectomia provavelmente se beneficiarão da consulta a um especialista em linfedema para reconhecer os sinais e sintomas do LEL. O diagnóstico precoce e o tratamento podem ajudar a reduzir sequelas e incapacidade a longo prazo.

Prognóstico e resultado

Type I

A maioria dos pacientes com cancro endometrial tem um excelente prognóstico em virtude do facto de 70% ter a doença confinada ao corpus uterino.

Patientes com câncer endometrial de baixo risco, como definido por grau 1 ou 2, menos de 50% de invasão miometrial, e diâmetro primário do tumor de 2 cm têm uma taxa de sobrevida específica da doença de 5 anos de 99%. Este grupo representa cerca de um terço de todos os pacientes com câncer de endométrio. A taxa de sobrevida específica para pacientes com estágio IA que não atendem aos critérios de baixo risco é de aproximadamente 97%.

Patientes com doença estágio I, mas com invasão miométrica maior que 50% (estágio IB) têm um risco de 25% a 30% de recidiva hematogênica. Há evidências de que este risco pode ser reduzido com a terapia citotóxica, como revisto acima.

Pacientes com estágio II (envolvimento cervical) têm uma taxa de recorrência de aproximadamente 16%, mas também tendem a ter tumores maiores e de alto grau.

Estágio IIIA é uma coorte heterogênea. A invasão do miométrio de espessura total com envolvimento serológico tem uma taxa de recorrência muito alta, até 100% em algumas séries. Em contraste, a recidiva da doença ocorre em 20% a 25% dos pacientes com envolvimento anexial.

Patientes com gânglios linfáticos positivos têm cerca de 50% de risco de recidiva e beneficiam claramente da radioterapia e quimioterapia adjuvantes. O risco de recorrência é ligeiramente maior para pacientes com gânglios paraaórticos positivos.

Patientes com CE de estágio IV têm uma taxa de sobrevida de 5 anos inferior a 20%. Embora a quimioterapia citotóxica seja eficaz, as taxas de resposta não são duráveis e os pacientes devem ser encorajados a se inscrever em estudos clínicos.

Como descrito acima, o prognóstico é difícil de delinear baseado apenas no estágio para pacientes com câncer endometrial estágio II-IV. Outros fatores prognósticos, incluindo grau, invasão miométrica, tamanho do tumor e carga da doença, terão impacto no risco de recidiva.

Type II

Em geral, os resultados são menos favoráveis para pacientes com histologia serosa.

A sobrevida global de 5 anos é de 85% para pacientes do estágio I, embora a invasão miométrica seja um fator prognóstico importante. A taxa de sobrevida é de 90% para pacientes com estágio IA e 60% para pacientes com invasão miométrica maior que 50%. A taxa de sobrevida em 5 anos para câncer sérico de útero estágio IIIC e IV é de 40% a 50% e inferior a 10%, respectivamente.

Câncer endometrial ou cervical?

Um paciente pode apresentar um adenocarcinoma de origem pouco clara. Se houver envolvimento óbvio do colo do útero, este é frequentemente um câncer primário do colo do útero, e uma conização pode ser realizada para ajudar no manejo cirúrgico direto. Se houver qualquer dúvida sobre a origem após a conização, uma histerectomia radical deve ser realizada na ausência de envolvimento parametrial para reduzir a possibilidade de doença cortada. O teste de HPV no tumor também pode ser útil para delinear sua origem.

O meu paciente não é candidato a cirurgia

Alternate treatment approaches include placement of a progesterone-containing IUD, oral progestational treatment, or primary radiation therapy. Em pacientes obesos mórbidos, o tratamento médico pode ser particularmente útil se o paciente estiver considerando a cirurgia bariátrica. Isso oferecerá um stopgap até que o paciente prossiga com a cirurgia bariátrica, momento em que um procedimento combinado pode ser realizado, ou então a cirurgia pode ser adiada até que o paciente tenha alcançado uma perda de peso significativa, reduzindo o risco de complicações.

A progesterona contendo DIU é preferível, pois há evidências preliminares de eficácia superior em comparação com a terapia oral. É fundamental a realização de biópsia endometrial de repetição dentro de 3 meses para documentar a regressão. Se isso não for possível, será necessário proceder com cirurgia ou radioterapia. A radioterapia parece ser uma opção viável, mas na prática a colocação de um aparelho de braquiterapia pode ser extremamente difícil para pacientes com IMC superior a 50 ou 60, e estes pacientes podem necessitar de anestesia mesmo para receberem radiação, reduzindo as suas vantagens.

Os ovários podem ser preservados em pacientes jovens? A substituição do estrogênio está contra-indicada?

Aproximadamente 25% dos pacientes com câncer de endométrio são pré-menopausados no momento do diagnóstico. A questão da ooforectomia no momento da histerectomia é uma consideração importante, dada a crescente evidência de risco excessivo de morte por todas as causas em pacientes que se submetem à ooforectomia antes dos 45 anos de idade, na ausência de reposição de estrogênio. Se a adnexae tem aparência grosseiramente normal e a paciente não tem evidência de câncer de ovário hereditário, a preservação dos ovários é uma opção dado que neste cenário o risco de metástases ocultas é inferior a 1%. Para o paciente que se submete à ooforectomia, a reposição de estrogênio é geralmente considerada segura para pacientes com grau baixo, doença em estágio inicial.

Vigilância de acompanhamento e tratamento das recidivas

Sobre metade dos pacientes com câncer endometrial recorrente queixam-se de sintomas, mais comumente sangramento e/ou dor pélvica; 75% a 80% das recidivas são detectadas inicialmente ao exame físico. Portanto, a história e o exame físico são os métodos de acompanhamento mais eficazes e rentáveis. Os pacientes devem ser examinados a cada 3 a 4 meses (a cada 6 meses se satisfizerem os critérios de baixo risco) durante os primeiros 2 anos e depois a cada 6 meses. O uso rotineiro de imagem ou citologia vaginal deve ser evitado na ausência de sintomas ou achados suspeitos.

A maior parte das recidivas assintomáticas são detectadas pela radiografia do tórax, e isto pode ser realizado a cada 12 meses, se desejado. O soro CA125 também pode ser obtido, embora pareça mais útil em pacientes com valores elevados ou doença extra-uterina conhecida no momento do diagnóstico.

O tratamento da doença recorrente depende do local de recorrência

Aproximadamente 50% das recorrências são de natureza local ou regional. As recidivas vaginais isoladas são tratadas com uma combinação de irradiação de feixe externo e braquiterapia vaginal, com taxas de recuperação que chegam a 80%, dependendo das características da paciente. As recidivas centrais maiores podem ser tratadas com exenteração pélvica com taxas de sobrevida de 30% a 50%. Em contraste, a extensão para a parede lateral pélvica está associada a piores resultados, variando de 0% a 23% de sobrevida apenas com a radioterapia. Se as recidivas da parede lateral pélvica forem isoladas, os pacientes podem ser candidatos a tratamento com ressecção cirúrgica radical e radioterapia intra-operatória. Taxas de sobrevivência tão altas quanto 75% têm sido relatadas usando esta abordagem quando a ressecção completa é alcançada.

Patientes com câncer endometrial em estágio avançado ou aqueles com histologia tipo II frequentemente desenvolvem recidivas peritoneais ou distantes. A citoredução secundária é uma opção no paciente com um longo intervalo livre de doenças, mas mais comumente estes pacientes são tratados com quimioterapia combinada. As opções incluem doxorubicina e cisplatina; ciclofosfamida, doxorubicina e cisplatina; paclitaxel e cisplatina com ou sem doxorubicina; e carboplatina e paclitaxel. Embora as taxas de resposta variem de 38% a 76%, a mediana de sobrevida é de aproximadamente 12 meses.

A maioria dos pacientes com doença recorrente abriga tumores de alto grau. No entanto, alguns podem desenvolver recidivas de baixo grau no espaço peritoneal ou pleural, que podem ser tratadas com terapia hormonal no caso de expressarem receptores hormonais. As taxas de resposta em um grupo não selecionado de pacientes com recorrência foram inferiores a 15%, mas tão altas quanto 70% em tumores que expressam receptores de estrogênio e progesterona. Foram relatados intervalos longos sem doenças.

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