Cancro endometriale – Chirurgia e stadiazione

Tabella I.

I sarcomi uterini si incontrano molto meno frequentemente (dal 2% al 6% dei tumori uterini) dei sottotipi istologici discussi sopra. Questa categoria comprende i tumori mülleriani misti maligni (MMMT, o carcinosarcomi), leiomiosarcomi e sarcomi stromali endometriali. Si sa molto meno sui fattori di rischio, anche se il rischio relativo di sviluppare un sarcoma uterino è almeno cinque volte superiore dopo la radiazione pelvica. Rispetto ai tumori uterini epiteliali, gli esiti sono meno favorevoli, in particolare per i sarcomi di alto grado.

Diagnosi e diagnosi differenziale

Il sintomo più comune di presentazione del cancro endometriale (CE) è il sanguinamento postmenopausale, definito come qualsiasi sanguinamento, anche leggero, che si verifica in una donna il cui ultimo periodo mestruale conosciuto era almeno 12 mesi prima della comparsa del sanguinamento attuale. Anche se tutte le donne con sanguinamento postmenopausale dovrebbero essere considerate affette da cancro endometriale fino a prova contraria, solo il 10% circa avrà una diagnosi di cancro endometriale. Raramente le pazienti possono presentare un utero ingrossato o una massa pelvica in assenza di sanguinamento. Va anche notato che il 25% delle pazienti con cancro endometriale sono in premenopausa e circa il 5% ha meno di 40 anni. Pertanto, il cancro endometriale dovrebbe essere considerato nella diagnosi differenziale per le pazienti con mestruazioni irregolari o pesanti. Infine, le donne che assumono estrogeni non opposti o che hanno avuto periodi prolungati di amenorrea (come le pazienti con sindrome dell’ovaio policistico) dovrebbero essere esaminate per il cancro endometriale.

Un esame pelvico completo è il passo più importante nella valutazione. Si devono valutare le dimensioni e la mobilità dell’utero e la presenza di un coinvolgimento degli annessi o dei parametri. L’ispezione delle strutture ginecologiche per lesioni grossolane identificherà le cause nonuterine del sanguinamento, come la vulva, la vagina o la cervice.

Le pazienti con una cervice dall’aspetto anormale non dovrebbero essere sottoposte a pap test, ma piuttosto a biopsie colposcopiche per escludere un cancro cervicale. Raramente l’emorragia non sarà di origine ginecologica, e anomalie dell’uretra, della vescica o del tratto gastrointestinale saranno scoperte con un esame più attento e una storia accurata. I pazienti dovrebbero anche essere valutati per una massa pelvica, ascite, o linfoadenopatia sopraclavicolare o inguinale.

Le donne con sospetto cancro endometriale dovrebbero essere sottoposte a biopsia endometriale. Questo è il gold standard per la diagnosi, è facilmente eseguibile in ufficio e ha un valore predittivo negativo (NPV) del 98%. Raramente (5%) le pazienti non tollerano la procedura o non è possibile a causa della stenosi cervicale. Queste pazienti dovrebbero essere valutate in sala operatoria con un’isteroscopia di dilatazione e curettage (D&C) per ottenere una diagnosi tissutale.

Un’altra opzione diagnostica è l’ecografia pelvica, che ha un NPV del 96% se la striscia endometriale è di 5 mm o meno. Tuttavia, il valore predittivo positivo (PPV) è del 69%, e il prelievo di tessuto è quindi necessario per la diagnosi definitiva. Il Pap test non dovrebbe essere usato come metodo primario di valutazione in una paziente con sospetto cancro endometriale perché solo dal 30% al 50% delle pazienti con cancro endometriale avrà un risultato anormale.

I test preoperatori dovrebbero includere un tipo e uno schermo, un emocromo completo, creatinina, glicemia a digiuno, elettrocardiogramma e radiografia del torace. Le pazienti con una diagnosi di cancro endometriale di basso grado non richiedono la diagnostica per immagini. Tuttavia, la TAC o la risonanza magnetica possono essere utilizzate se c’è il sospetto di malattia extrauterina e per le pazienti con istologia di alto grado o di tipo II. Ritrovamenti suggestivi di malattia extrauterina possono influenzare l’approccio chirurgico del chirurgo, favorendo un approccio aperto piuttosto che minimamente invasivo.

Il test CA125 può anche essere eseguito in questa coorte ad alto rischio. Anche se il CA125 è insensibile, gli aumenti (>35) possono annunciare la presenza di malattia peritoneale e potrebbero essere utili per diagnosticare le recidive in futuro. Più recentemente, HE4 è stato descritto come un marcatore più sensibile per l’invasione miometriale profonda e per la malattia in stadio avanzato. Tuttavia, in questo momento la sensibilità e la specificità non sono ben documentate e i valori normali sono ancora in fase di definizione.

Le pazienti con una diagnosi di cancro endometriale dovrebbero essere indirizzate a un oncologo ginecologo per una valutazione e un trattamento esperto. Queste pazienti richiederanno cure chirurgiche subspecialistiche e potrebbero richiedere un trattamento post-operatorio con radiazioni e/o chemioterapia. Molteplici indagini hanno dimostrato che i pazienti trattati da un oncologo ginecologo hanno risultati migliori. Un corretto trattamento chirurgico e una corretta stadiazione evitano in molti casi la necessità di un trattamento adiuvante, riducendo la morbilità. Inoltre, le pazienti con cancro endometriale hanno comunemente comorbidità multiple e probabilmente trarranno beneficio dal rinvio a un team attrezzato per la cura di pazienti complesse.

La stadiazione si basa sui risultati chirurgici, riassunti di seguito (FIGO 2009):

• Stadio IA – Il tumore è limitato all’endometrio o invade meno della metà del miometrio

• Stadio IB – Il tumore invade una metà o più del miometrio

• Stadio II – Il tumore invade il tessuto connettivo stromale della cervice ma non si estende oltre l’utero

• Stadio IIIA – Il tumore coinvolge la sierosa e/o gli annessi (estensione diretta o metastasi)

• Stadio IIIB – Coinvolgimento vaginale (estensione diretta o metastasi) o coinvolgimento dei parametri

• Stadio IIIC1 – Metastasi linfonodali regionali ai linfonodi pelvici

• Stadio IIIC2 – Metastasi linfonodali regionali ai linfonodi paraaortici, con o senza linfonodi pelvici positivi

• Stadio IV – Il tumore invade la mucosa della vescica e/o la mucosa intestinale

È importante riconoscere che lo stadio non può essere usato da solo per determinare la necessità del trattamento postoperatorio. Per esempio, una paziente con EC in stadio I può non aver bisogno di alcun trattamento, di chemioterapia o di una combinazione di chemioterapia e radiazioni a seconda della presenza di altri fattori di rischio, tra cui l’alto grado del tumore, la profondità dell’invasione miometriale e il coinvolgimento dello spazio vascolare linfatico. La citologia peritoneale non è più richiesta per la stadiazione e generalmente non influisce sulle raccomandazioni di trattamento, ma dovrebbe essere raccolta e documentata. La presenza di un’invasione miometriale profonda ha un impatto solo sulla sottocategorizzazione dello stadio I, ma può avere un impatto sulle raccomandazioni di trattamento e sulla prognosi per gli stadi più avanzati.

Test genetici

Le donne con la sindrome di Lynch II portano mutazioni germinali nei geni MLH1, MSH2, MSH6, PMS1 e PMS2. Queste mutazioni sono ereditate in modo autosomico dominante con una penetranza dall’80% all’85%. Le pazienti mostrano un’età precoce di insorgenza del cancro al colon, all’utero, alle ovaie e di altri tipi di cancro; il rischio di cancro all’endometrio nel corso della vita va dal 30% al 60% e il rischio di cancro alle ovaie dal 10% al 12%. Le linee guida di Amsterdam e Bethesda sono state utilizzate per identificare i pazienti a rischio per la sindrome di Lynch II, ma sfortunatamente circa il 75% dei pazienti con questa sindrome non sarà notato utilizzando questa strategia. Al contrario, il 93% dei pazienti sarà identificato utilizzando le linee guida SGO dal 5% al 10%, come mostrato di seguito. Le pazienti con il sospetto di avere un cancro endometriale ereditario dovrebbero essere indirizzate a un genetista per la valutazione.

Linee guida SGO per il test della sindrome di Lynch

• Pazienti con cancro endometriale o colorettale diagnosticato prima dei 50 anni

• Le pazienti con una qualsiasi delle caratteristiche di cui sopra dovrebbero essere sottoposte al test del campione del tumore endometriale per la riparazione del DNA mismatch (MMR). Questo include il test per l’instabilità dei microsatelliti (MSI) e/o le proteine di riparazione del mismatch (MMR) tramite immunoistochimica. Qualsiasi paziente con test MSI elevato o espressione aberrante di una o più proteine MMR dovrebbe essere indirizzato alla genetica medica. Poiché la perdita di MMR si verifica nel 15% dei tumori endometriali sporadici, ulteriori test (compresa l’analisi di metilazione e/o il sequenziamento del gene) devono essere eseguiti per una diagnosi definitiva di sindrome di Lynch (LS).

• Pazienti con cancro endometriale o ovarico con un colon sincrono o metacrono o altro tumore associato alla LS a qualsiasi età

• Pazienti con cancro endometriale o colorettale e un parente di primo grado con tumore associato alla LSassociata a LS diagnosticata prima dei 50 anni

• Pazienti con carcinoma colorettale o endometriale diagnosticato a qualsiasi età con due o più parenti di primo o secondo grado con tumori associati a LS indipendentemente dall’età

Gestione

Quale terapia deve iniziare immediatamente?

Nella grande maggioranza dei casi, la diagnosi di cancro endometriale non richiede un trattamento immediato. Tuttavia, i test descritti sopra dovrebbero essere eseguiti ambulatorialmente senza indugio per procedere verso la chirurgia definitiva.

Occasione, le pazienti si presenteranno con forti emorragie e anemia che richiedono una trasfusione. Queste pazienti spesso non sono suscettibili di una biopsia endometriale in ufficio, poiché la Pipelle si riempirà semplicemente di coaguli piuttosto che di un campione endometriale, e sarà necessario un D&C per stabilire la diagnosi. In casi molto rari, l’emorragia sarà profusa e potrebbe essere necessario procedere con un’isterectomia immediata o una radioterapia d’emergenza per coloro che non sono candidati alla chirurgia.

Quale dovrebbe essere la terapia definitiva iniziale per il cancro?

È universalmente accettato che il trattamento del cancro endometriale dovrebbe includere un’isterectomia e la rimozione delle strutture annesse. Oltre a questo, il concetto di stadiazione chirurgica rimane controverso, senza uno standard di cura per quanto riguarda l’esecuzione di una linfoadenectomia o, se utilizzata, l’estensione della linfoadenectomia. Questo è un argomento importante perché l’identificazione di linfonodi positivi comporterà la raccomandazione per la chemioterapia e/o le radiazioni post-operatorie.

Tuttavia, la maggior parte dei pazienti ha linfonodi negativi e la linfoadenectomia è associata a costi e morbilità aggiuntivi. Anche se due studi randomizzati non hanno dimostrato alcun beneficio per la linfoadenectomia, i difetti nel disegno degli studi, in particolare lo studio di pazienti a basso rischio, non hanno cambiato né standardizzato la pratica chirurgica. La maggior parte degli oncologi ginecologi negli Stati Uniti esegue la linfoadenectomia secondo uno o più dei seguenti tre paradigmi per le pazienti con cancro endometriale di tipo I.

1. Linfadenectomia pelvica e paraaortica per tutte le pazienti con cancro endometriale. I sostenitori di questa strategia ritengono che non sia possibile identificare accuratamente le pazienti a rischio di metastasi linfonodali senza una linfoadenectomia di routine.

2. Dissezione del linfonodo sentinella. Diversi gruppi hanno studiato questo approccio, anche se il tasso di falsi negativi deve ancora essere definito in grandi studi. 1 cc di blu di metilene viene iniettato sia superficialmente che da 1 a 2 cm di profondità a ore 3 e 9 sulla cervice (totale di 4 cc) e i linfonodi sentinella vengono identificati prima di una isterectomia. Le critiche includono il fatto che nella maggior parte degli studi viene iniettato il tracciante nella cervice piuttosto che nella lesione uterina stessa per motivi di convenienza, l’incertezza sulla capacità di questo metodo di identificare le metastasi paraaortiche, il fatto che dal 38% al 50% delle pazienti richiederà comunque una linfoadenectomia unilaterale o addirittura completa quando il linfonodo sentinella non può essere identificato, e una piccola serie che suggerisce che il tasso di falsi negativi è superiore al 35% nelle pazienti ad alto rischio. Con la raccolta di più dati, questo approccio può essere usato con sempre maggiore frequenza.

3. Linfadenectomia selettiva per i pazienti a rischio. Questo approccio utilizza il diametro del tumore primario, il grado e la profondità dell’invasione miometriale per identificare i pazienti a rischio trascurabile di metastasi linfonodali con un tasso di falsi negativi inferiore allo 0,5%. Utilizzando questo approccio, oltre il 30% dei pazienti non richiederà la linfoadenectomia (vedi Figura 1 da un gruppo teorico di 100 pazienti). Come mostrato, la necessità di una linfoadenectomia paraaortica è ugualmente determinata in base a fattori patologici che includono il coinvolgimento dello spazio vascolare linfatico, i linfonodi pelvici positivi e l’invasione miometriale profonda. Si noti che se si utilizza solo l’invasione miometriale profonda, questo metodo rimane molto predittivo con un tasso di falsi negativi inferiore al 3%. Gli svantaggi di questo metodo includono la dipendenza dalla sezione congelata di esperti, che potrebbe non essere affidabile in ambienti con poche risorse. Tuttavia, ci sono prove preliminari che l’uso del grado preoperatorio insieme al diametro del tumore intraoperatorio è ugualmente predittivo delle metastasi linfonodali (il grado 1 o 2 e un diametro del tumore di 2 cm o meno non richiedono una linfoadenectomia). A seguito di un dibattito alla Society of Gynecologic Oncologists nel 2013, i membri presenti sono stati intervistati e circa due terzi hanno utilizzato la linfoadenectomia selettiva per gestire le pazienti con cancro endometriale.

Figura 1.

È importante notare che la discussione precedente si applica solo a pazienti con EC di tipo I. I pazienti con EC di tipo II hanno un tasso molto più alto di coinvolgimento linfonodale e i fattori patologici descritti sopra non sono informativi. Per questo motivo, in questi pazienti viene generalmente eseguita una linfoadenectomia sia pelvica che paraaortica. Altri sostengono che queste pazienti non necessitano di linfoadenectomia, perché richiedono una chemioterapia postoperatoria indipendentemente dallo stato dei linfonodi, evidenziando così la mancanza di uno standard chirurgico di cura in questa malattia.

In alcune parti d’Europa, l’isterectomia da sola viene eseguita di routine insieme alla radioterapia postoperatoria. Questo approccio non è generalmente usato negli Stati Uniti perché si pensa che aggiunga costi e morbilità non necessari. Tuttavia, non è stato effettuato un confronto testa a testa tra l’isterectomia con linfoadenectomia rispetto alla sola isterectomia con radioterapia.

Considerazioni aggiuntive

La maggior parte degli esperti concorda sul fatto che, se si incontrano, i nodi grossolanamente positivi dovrebbero essere rimossi al momento dell’intervento.

Un certo numero di indagini ha dimostrato un migliore tasso di sopravvivenza per i pazienti in stadio IV che si sottopongono a citoriduzione per la malattia microscopica, simile a quello che è stato dimostrato per i pazienti con cancro ovarico.

Occasionalmente un paziente può presentare una malattia polmonare, mediastinica o peritoneale estesa. Queste pazienti hanno spesso un cancro endometriale di tipo II. Anche se esistono pochi dati a sostegno di questo approccio, è stata la nostra pratica di somministrare la chemioterapia neoadiuvante ed eseguire la citoriduzione di intervallo se la risposta è dimostrata, come è stato descritto in pazienti con cancro ovarico,

Per i pazienti con tumori a basso grado che non sono altrimenti idonei per la chirurgia, sia a causa di super-obesità, età avanzata, o comorbidità mediche multiple, approcci alternativi di trattamento includono progesterone orale o il posizionamento di un progesterone contenente IUD. Le pazienti devono capire che questo è più comunemente un palliativo temporaneo alla terapia definitiva. La radioterapia è un’alternativa accettata all’isterectomia per questa popolazione di pazienti, anche se scomoda. In particolare, le pazienti morbosamente obese possono tuttavia richiedere un esame sotto anestesia per posizionare correttamente il dispositivo di brachiterapia a causa di un esame pelvico inadeguato e di un’anatomia alterata.

Pazienti che desiderano preservare la fertilità

Il cancro endometriale viene diagnosticato in donne in età fertile nel 5% dei casi. Mentre la gestione conservativa è un metodo di trattamento accettato, le pazienti dovrebbero capire che questa terapia può fallire, che ci sono stati documentati decessi per malattia come risultato di questo approccio, e che spesso la gestione conservativa spesso semplicemente ritarda, piuttosto che sostituire, l’isterectomia.

Solo le pazienti di grado 1 dovrebbero essere considerate candidate alla gestione conservativa. La risonanza magnetica dovrebbe essere eseguita e se c’è evidenza di invasione miometriale superiore al 50% o evidenza di malattia extrauterina, le pazienti dovrebbero essere consigliate di sottoporsi a isterectomia. Le giovani pazienti con cancro endometriale sembrano essere a più alto rischio di malignità ovarica e se c’è evidenza di una massa nonfollicolare alla risonanza magnetica, la massa dovrebbe essere ulteriormente indagata senza indugio. In assenza di una massa preoccupante, le pazienti che desiderano una gravidanza immediata dovrebbero essere indirizzate ad un endocrinologo riproduttivo per accelerare la gravidanza dopo la dimostrazione della risposta al trattamento progestativo, come descritto di seguito.

Il dosaggio e la durata del trattamento varia all’interno della letteratura, con dosi più elevate che teoricamente migliorano l’efficacia. Tuttavia, non ci sono prove che suggeriscano che alte dosi di progesterone siano necessarie e in effetti gli effetti collaterali possono ridurre la compliance.

Siamo favorevoli al posizionamento di uno IUD di progesterone o all’uso di 20 mg di medrossiprogesterone acetato al giorno. La dilatazione e il curettage vengono eseguiti dopo 3 mesi di terapia. Se la risposta è documentata, le pazienti devono essere ricampionate ogni 3 mesi fino a quando non diventano incinte o subiscono un’isterectomia. Tuttavia, se c’è evidenza di cancro endometriale persistente o iperplasia atipica, un altro ciclo di 3 mesi di trattamento può essere intrapreso.

Se viene usato il progesterone orale, la dose può essere aumentata a 40 mg o più al giorno. Se la malattia invasiva o l’iperplasia atipica persiste, la conservazione della fertilità non è possibile e sarà necessaria un’isterectomia.

Trattamento postoperatorio

Le pazienti con tumori in stadio IA di grado 1 o 2 hanno una prognosi eccellente e non richiedono terapia adiuvante.

Le pazienti con malattia in stadio I, ma con invasione miometriale maggiore del 50% (stadio IB) hanno un rischio dal 25% al 30% di recidiva ematogena. Ci sono prove che questo rischio può essere ridotto con la terapia citotossica.

Per il cancro endometriale ad alto rischio, in stadio iniziale, la brachiterapia vaginale è generalmente somministrata a 21 Gy a 5 mm in tre frazioni. Questa terapia è ben tollerata e associata a tassi di controllo vaginale dal 98% al 100%. Nonostante l’eccellente tasso di controllo locale, questa modalità non ha dimostrato di migliorare il tempo di sopravvivenza globale. Tuttavia, i fattori di rischio associati a tassi più elevati di recidiva vaginale, tra cui l’alto grado, l’invasione miometriale profonda e la presenza di un coinvolgimento dello spazio vascolare linfatico, sono indicazioni per la brachiterapia vaginale in molti centri.

Le pazienti con carcinomi sierosi uterini sono ad alto rischio di recidiva anche in assenza di diffusione extrauterina. Per questo motivo si raccomanda alla maggior parte delle pazienti di sottoporsi al trattamento con carboplatino e paclitaxel, indipendentemente dallo stadio. Le pazienti con malattia avanzata sono trattate in modo simile alle pazienti con cancro endometrioide avanzato.

Malattia avanzata

La radiazione pelvica a fasci esterni non sembra avere un impatto sull’esito per le pazienti con cancro endometriale ad alto rischio, stadio I. Tuttavia, le pazienti con malattia in stadio IIIA e IIIC possono beneficiare della radioterapia pelvica post-operatoria con o senza chemioterapia. La radiazione sembra essere particolarmente efficace per le pazienti con linfonodi metastatici. Il trattamento più comune per i pazienti in stadio IIIC è l’uso di radiazioni pelviche (50,4 Gy) combinate con chemioterapia a base di carboplatino e paclitaxel.

I programmi di somministrazione variano, con molti che favoriscono un approccio “sandwich” di tre cicli di chemioterapia prima e dopo la radioterapia pelvica. Gli studi in corso stanno testando la chemioterapia da sola contro la radioterapia da sola contro la chemioradioterapia con chemioterapia sequenziale per capire il contributo relativo di ciascuna modalità e la morbilità associata.

Le pazienti con cancro endometriale in stadio IV hanno un alto tasso di metastasi linfatiche, ma sono a più alto rischio di fallimento nella cavità peritoneale. Per questo motivo, anche se la radiazione può essere efficace nel controllare la recidiva nei bacini linfonodali, la chemioterapia è la modalità più critica in questo scenario. Le pazienti possono essere trattate con la sola chemioterapia o con una combinazione di chemioterapia e radiazione come descritto per le pazienti con malattia in stadio IIIC.

Sarcomi

I sarcomi stromali endometriali sono di basso grado per definizione e fino al 50% rispondono alla terapia progestativa, la terapia di prima linea preferita. Poiché questo tumore è ormonalmente reattivo, le ovaie dovrebbero essere rimosse nei pazienti che non desiderano preservare la fertilità.

I pazienti con leiomiosarcomi in stadio I hanno un rischio di recidiva del 50% e sembrerebbero essere candidati eccellenti per la terapia adiuvante. Tuttavia, è stato dimostrato che le radiazioni pelviche riducono le recidive pelviche, ma non i tassi di sopravvivenza globale, e non ci sono prove che la terapia adiuvante migliori gli esiti, anche se le linee guida NCCN suggeriscono di offrire la radioterapia pelvica ai pazienti con leiomiosarcomi in stadio I. L’arruolamento in studi clinici dovrebbe essere fortemente considerato. Da sei a otto cicli di Gemzar/docetaxel hanno portato a un tasso di risposta del 50% per i pazienti con malattia non resecabile o ricorrente, anche se il tempo mediano alla progressione è stato inferiore a 6 mesi e dal 20% al 25% avrà tossicità di grado 3-4.

Simile ad altre istologie uterine, l’uso di radiazioni pelviche per carcinosarcomi di stadio I (MMMT) è associato a una riduzione della sopravvivenza libera da recidiva, ma non complessiva. Anche se i carcinosarcomi hanno sia elementi epiteliali che sarcomatosi, le recidive sono quasi sempre di origine epiteliale. Per questo motivo la maggior parte dei pazienti riceve una chemioterapia citotossica con ifosfamide/cisplatino o carboplatino/paclitaxel. Un trial di fase III è in corso per determinare se il regime meno tossico carboplatino/paclitaxel è altrettanto efficace dell’ifosfamide/cisplatino (tasso di risposta 18-42%).

Complicazioni

Come rivisto sopra, il sintomo di presentazione più comune è il sanguinamento. Tuttavia, raramente l’emorragia sarà abbastanza significativa da richiedere una trasfusione con prodotti ematici o un’isterectomia d’emergenza.

Raramente, i tumori endometriali possono prolassare attraverso l’os cervicale e può risultare un’infezione ascendente. Questo è un evento non comune, ma tali pazienti possono presentare endomiometrite e sepsi. Queste pazienti devono essere ricoverate, trattate con antibiotici ad ampio spettro e possono richiedere un’isterectomia di emergenza. Più comunemente le pazienti ospiteranno un cancro endometriale di alto grado, come un carcinosarcoma.

In virtù dei fattori di rischio per il cancro endometriale, molte pazienti avranno co-morbidità multiple, tra cui obesità patologica, età avanzata, diabete e ipertensione. Queste comorbidità contribuiscono a molte delle complicazioni che si verificano nel corso del trattamento medico e chirurgico e dovrebbero essere trattate da medici esperti nella cura di pazienti ad alta acuzie.

Complicanze come conseguenza della gestione

Pazienti con cancro endometriale ad alto rischio sono spesso raccomandati a ricevere un trattamento con chemioterapia e/o radiazioni.

Gli effetti collaterali del trattamento con carboplatino e paclitaxel includono soppressione del midollo osseo, reazioni allergiche, neuropatia periferica e insufficienza renale. Si prega di consultare il capitolo sul cancro ovarico per ulteriori dettagli su questi agenti specifici.

L’uso della chemioterapia sequenziale con radiazioni è comunemente usato per i pazienti con cancro endometriale in stadio III o IV, ed è tossico. Un terzo delle pazienti non completerà il trattamento con la chemioterapia a causa della tossicità e fino all’88% delle pazienti avrà almeno una tossicità di grado 3-4. Il follow-up a lungo termine delle pazienti che hanno ricevuto l’irradiazione pelvica totale ha dimostrato un aumento assoluto del 20% di incontinenza, più diarrea, urgenza fecale e perdite che portano a limitazioni delle attività quotidiane, peggiore funzione sessuale per le pazienti trattate con brachiterapia o radiazioni pelviche rispetto ai controlli, e quasi il doppio del rischio di sviluppare una neoplasia secondaria. Una complicazione rara è l’enterite da radiazioni, che può provocare un’ostruzione e rendere necessario l’uso a lungo termine della nutrizione parenterale.

In una recente revisione, la maggior parte delle complicazioni chirurgiche erano di basso grado, costituite da infezioni della ferita o la necessità di una trasfusione di sangue. Tuttavia, il 7% dei pazienti ha avuto una complicazione di grado 3 o superiore, tra cui sepsi, insufficienza d’organo, o una complicazione che richiedeva un intervento sotto anestesia, come il posizionamento di uno stent o la riparazione di un viscere perforato. Il tasso di mortalità a 30 giorni è stato dell’1%. L’indice di massa corporea (BMI) superiore a 50 era tra le caratteristiche del paziente associate a una complicazione chirurgica di grado 3 o superiore.

Il linfedema dell’estremità inferiore (LEL) è una complicazione tardiva che può derivare da una linfoadenectomia e dalla radioterapia. Dati più recenti hanno dimostrato che almeno 1 paziente su 5 che si sottopone a una linfoadenectomia svilupperà il LEL se seguito a lungo termine; questa diagnosi è stata associata a importanti riduzioni della qualità della vita. Il rischio di LEL è maggiore quando la radioterapia è inclusa nel regime di trattamento. Va inoltre notato che le donne con cancro endometriale sono ad alto rischio di sviluppare LEL anche se non vengono sottoposte a linfoadenectomia in virtù delle loro condizioni di co-morbilità, come l’obesità e le malattie cardiovascolari.

Altre terapie utili per la riduzione delle complicanze

La strategia più importante per ridurre le complicanze è l’uso della chirurgia minimamente invasiva (MIS). Un certo numero di studi ha dimostrato risultati oncologici equivalenti con una perdita di sangue ridotta, tassi più bassi di complicazioni perioperatorie e una degenza ospedaliera più breve quando viene utilizzata la chirurgia mininvasiva. In particolare, la probabilità di infezione del sito chirurgico nei pazienti che si sottopongono a laparotomia è 14 volte superiore a quella dei pazienti sottoposti a MIS. Tra il 75% e il 90% dei pazienti non selezionati saranno candidati per l’approccio laparoscopico, robotico o vaginale. La laparotomia dovrebbe essere utilizzata solo per i pazienti con evidenza di malattia avanzata o per i rari pazienti con una controindicazione alla laparoscopia.

Oltre a ridurre la morbilità perioperatoria e accelerare il recupero, la MIS può ridurre le complicazioni da radiazioni per i pazienti con malattia ad alto rischio. Anche se questo non è stato definitivamente dimostrato, le aderenze sono molto meno comuni dopo la MIS. Questo può ridurre il rischio che le anse dell’intestino tenue si fissino nella pelvi e ricevano lesioni da radiazioni.

Come già detto, la maggior parte dei pazienti non avrà un coinvolgimento metastatico dei linfonodi, e la linfoadenectomia è associata a costi e morbilità maggiori. Pertanto, omettere la linfoadenectomia nei pazienti a basso rischio è una strategia sempre più favorita e ha dimostrato di ridurre la morbilità perioperatoria e lo sviluppo di LEL. I pazienti che si sottopongono a linfadenectomia possono beneficiare della consultazione di uno specialista in linfedema per riconoscere i segni e i sintomi del LEL. La diagnosi e il trattamento precoci possono aiutare a ridurre le sequele e la disabilità a lungo termine.

Prognosi ed esito

Tipo I

La maggior parte delle pazienti con cancro endometriale hanno una prognosi eccellente in virtù del fatto che il 70% avrà la malattia confinata al corpus uterino.

Le pazienti con cancro endometriale a basso rischio, come definito dal grado 1 o 2, meno del 50% di invasione miometriale, e diametro del tumore primario di 2 cm hanno un tasso di sopravvivenza a 5 anni specifico della malattia del 99%. Questo gruppo rappresenta circa un terzo di tutte le pazienti con cancro endometriale. Il tasso di sopravvivenza malattia-specifica per le pazienti in stadio IA che non soddisfano i criteri di basso rischio è di circa il 97%.

Le pazienti con malattia in stadio I, ma con invasione miometriale superiore al 50% (stadio IB) hanno un rischio dal 25% al 30% di recidiva ematogena. C’è l’evidenza che questo rischio può essere ridotto con la terapia citotossica come rivisto sopra.

I pazienti con stadio II (coinvolgimento cervicale) hanno un tasso di recidiva di circa il 16%, ma tendono anche ad avere tumori più grandi e di alto grado.

Lo stadio IIIA è una coorte eterogenea. L’invasione miometriale a tutto spessore con coinvolgimento sieroso ha un tasso molto alto di recidiva, fino al 100% in alcune serie. Al contrario, la malattia si ripresenta nel 20% – 25% dei pazienti con coinvolgimento annessiale.

I pazienti con linfonodi positivi hanno circa il 50% di rischio di recidiva e beneficiano chiaramente della radioterapia e della chemioterapia adiuvante. Il rischio di recidiva è leggermente più alto per i pazienti con linfonodi paraaortici positivi.

I pazienti con EC in stadio IV hanno un tasso di sopravvivenza a 5 anni inferiore al 20%. Anche se la chemioterapia citotossica è efficace, i tassi di risposta non sono durevoli e le pazienti dovrebbero essere incoraggiate a partecipare a studi clinici.

Come descritto sopra, la prognosi è difficile da delineare basandosi solo sullo stadio per le pazienti con cancro endometriale in stadio II-IV. Altri fattori prognostici, tra cui il grado, l’invasione miometriale, le dimensioni del tumore e il carico di malattia, avranno un impatto sul rischio di recidiva.

Tipo II

In generale, i risultati sono meno favorevoli per le pazienti con istologia sierosa.

La sopravvivenza complessiva a 5 anni è dell’85% per le pazienti in stadio I, sebbene l’invasione miometriale sia un importante fattore prognostico. Il tasso di sopravvivenza è del 90% per le pazienti in stadio IA e del 60% per le pazienti con più del 50% di invasione miometriale. Il tasso di sopravvivenza a 5 anni per lo stadio IIIC e IV del cancro sieroso dell’utero è dal 40% al 50% e meno del 10%, rispettivamente.

Cancro endometriale o cervicale?

Un paziente può presentare un adenocarcinoma di origine non chiara. Se c’è un evidente coinvolgimento della cervice, si tratta spesso di un cancro cervicale primario, e una conizzazione può essere eseguita per aiutare a dirigere la gestione chirurgica. Se c’è qualche dubbio sull’origine dopo la conizzazione, un’isterectomia radicale dovrebbe essere eseguita in assenza di coinvolgimento parametriale per ridurre la possibilità di malattia da taglio. Il test HPV sul tumore può anche essere utile per delinearne l’origine.

Il mio paziente non è un candidato per la chirurgia

Approcci alternativi al trattamento includono il posizionamento di uno IUD contenente progesterone, un trattamento progestativo orale o la radioterapia primaria. Nei pazienti morbosamente obesi la gestione medica può essere particolarmente utile se il paziente sta considerando la chirurgia bariatrica. Questo offrirà un palliativo fino a quando la paziente non procederà con la chirurgia bariatrica, nel momento in cui una procedura combinata può essere eseguita, oppure la chirurgia può essere ritardata fino a quando la paziente ha raggiunto una significativa perdita di peso, riducendo il rischio di complicazioni.

È preferibile uno IUD contenente progesterone, poiché ci sono prove preliminari di un’efficacia superiore rispetto alla terapia orale. È fondamentale ripetere la biopsia endometriale entro 3 mesi per documentare la regressione. Se questo non è possibile, sarà necessario procedere con la chirurgia o la radioterapia. La radioterapia sembra essere un’opzione valida, ma in pratica il posizionamento di un dispositivo di brachiterapia può essere estremamente difficile per le pazienti con un BMI superiore a 50 o 60, e queste pazienti possono avere bisogno di essere sottoposte ad anestesia anche per ricevere le radiazioni, riducendone i vantaggi.

Le ovaie possono essere conservate in pazienti giovani? La sostituzione degli estrogeni è controindicata?

Circa il 25% delle pazienti con cancro endometriale sono in premenopausa alla diagnosi. La questione dell’ooforectomia al momento dell’isterectomia è una considerazione importante data la crescente evidenza di un eccesso di rischio di morte per tutte le cause nelle pazienti che si sottopongono a ooforectomia prima dei 45 anni in assenza di sostituzione estrogenica. Se gli annessi sono grossolanamente normali nell’aspetto e la paziente non ha prove di cancro ovarico ereditario, la conservazione delle ovaie è un’opzione dato che in questo scenario il rischio di metastasi occulte è inferiore all’1%. Per la paziente che si sottopone all’ovariectomia, la sostituzione degli estrogeni è generalmente considerata sicura per le pazienti con malattia di basso grado e in stadio iniziale.

Sorveglianza successiva e gestione della terapia delle recidive

Circa la metà delle pazienti con recidiva di cancro endometriale lamentano sintomi, più comunemente sanguinamento e/o dolore pelvico; dal 75% all’80% delle recidive sono individuate inizialmente all’esame fisico. Pertanto, l’anamnesi e l’esame fisico sono i metodi di follow-up più efficaci e convenienti. Le pazienti dovrebbero essere esaminate ogni 3 o 4 mesi (ogni 6 mesi se soddisfano i criteri di basso rischio) durante i primi 2 anni e successivamente ogni 6 mesi. L’uso di routine della diagnostica per immagini o della citologia vaginale dovrebbe essere evitato in assenza di sintomi o di risultati sospetti.

Quasi la metà di tutte le recidive asintomatiche sono rilevate dalla radiografia del torace, e questa può essere eseguita ogni 12 mesi se lo si desidera. Anche il CA125 sierico può essere ottenuto, anche se questo sembra più utile in pazienti con valori elevati o con una malattia extrauterina nota al momento della diagnosi.

Il trattamento della malattia ricorrente dipende dalla sede della recidiva

Circa il 50% delle recidive sono di natura locale o regionale. Le recidive vaginali isolate sono trattate con una combinazione di irradiazione a fasci esterni e brachiterapia vaginale, con tassi di recupero fino all’80% a seconda delle caratteristiche del paziente. Le recidive centrali più grandi possono essere trattate con l’exenterazione pelvica con tassi di sopravvivenza dal 30% al 50%. Al contrario, l’estensione alla parete laterale pelvica è associata a risultati più scarsi, variando dallo 0% al 23% di sopravvivenza con la sola radioterapia. Se le recidive della parete laterale pelvica sono isolate, i pazienti possono essere candidati al trattamento con resezione chirurgica radicale e radioterapia intraoperatoria. Tassi di sopravvivenza fino al 75% sono stati riportati utilizzando questo approccio quando si ottiene una resezione completa.

Le pazienti con cancro endometriale in stadio avanzato o quelle con istologia di tipo II spesso sviluppano recidive peritoneali o a distanza. La citoriduzione secondaria è un’opzione nel paziente in forma con un lungo intervallo libero da malattia, ma più comunemente queste pazienti sono trattate con una chemioterapia combinata. Le opzioni includono doxorubicina e cisplatino; ciclofosfamide, doxorubicina e cisplatino; paclitaxel e cisplatino con o senza doxorubicina; e carboplatino e paclitaxel. Anche se i tassi di risposta variano dal 38% al 76%, la sopravvivenza mediana è di circa 12 mesi.

La maggior parte dei pazienti con malattia ricorrente portano tumori di alto grado. Tuttavia, alcuni possono sviluppare recidive di basso grado nello spazio peritoneale o pleurico, che possono essere trattati con terapia ormonale nel caso in cui esprimano recettori ormonali. I tassi di risposta in un gruppo non selezionato di pazienti con recidive sono stati inferiori al 15%, ma fino al 70% nei tumori che esprimono recettori per estrogeni e progesterone. Sono stati riportati lunghi intervalli liberi da malattia.

I seguenti riferimenti forniscono una panoramica delle caratteristiche patologiche e genomiche del cancro endometriale:

Lax, SF. “Percorsi genetici molecolari in vari tipi di carcinoma endometriale: da una classificazione fenotipica a una basata sulle molecole”. Virchows Arch. vol. 444. 2004. pp. 213-23.

Kandoth, C, Schultz, N. “Caratterizzazione genomica integrata del carcinoma endometriale”. Natura. vol. 497. 2013. pp. 67-73.

Lancaster, JM, Powell, CB, Kauff, ND. “Società di oncologi ginecologici dichiarazione del comitato di istruzione sulla valutazione del rischio per predisposizioni ereditarie di cancro ginecologico”. Gynecol Oncol. vol. 107. 2007. pp. 159-62. (La dichiarazione del SGO Education Committee sui test genetici per il cancro endometriale ereditario è un utile riferimento per indirizzare il triage delle pazienti a un genetista per la consulenza.)

Nout, RA, Smit, VT, Putter, H. “Vaginal brachytherapy versus pelvic external beam radiotherapy for patients with endometrial cancer of high-intermediate risk (PORTEC-2): an open-label, non-inferiority, randomized trial”. Lancet. vol. 375. 2010. pp. 816-23.

Dowdy, SC, Borah, BJ, Bakkum-Gamez, JN. “Valutazione prospettica della sopravvivenza, morbilità e costi associati con linfoadenectomia nel cancro endometriale a basso rischio”. Gynecol Oncol;. vol. 127. pp. 5-10.

Barlin, JN, Khoury-Collado, F, Kim, CH. “L’importanza di applicare un algoritmo di mappatura del linfonodo sentinella nella stadiazione del cancro endometriale: oltre la rimozione dei linfonodi blu”. Gynecol Oncol. vol. 125. pp. 531-5.

Ballester, M, Dubernard, G, Lécuru, F. “Detection rate and diagnostic accuracy of sentinel-node biopsy in early stage endometrial cancer: a prospective multicentre study (SENTI-ENDO)”. Lancet Oncol. vol. 12. pp. 469-76.

Walker, JL, Piedmonte, MR, Spirtos, NM. “Laparoscopia rispetto alla laparotomia per la stadiazione chirurgica completa del cancro uterino: Gynecologic Oncology Group Study LAP2”. J Clin Oncol. vol. 27. 2009. pp. 5331-6.

Dowdy, SC, Borah, BJ, Bakkum-Gamez, JN. “Fattori predittivi di morbilità postoperatoria e costi in pazienti con cancro endometriale”. Obstet Gynecol. vol. 120. 2012. pp. 1419-27.

Nout, RA, van de Poll-Franse, LV, Lybeert, ML. “Esito a lungo termine e qualità della vita delle pazienti con carcinoma endometriale trattate con o senza radioterapia pelvica nel post operatorio di radioterapia nel carcinoma endometriale 1 (PORTEC-1) trial”. J Clin Oncol. vol. 29. 2011. pp. 1692-700.

“GOG 122 ha dimostrato i vantaggi della chemioterapia rispetto all’irradiazione addominale totale per le pazienti con cancro endometriale avanzato”.

Randall, ME, Filiaci, VL, Muss, H. “Randomized phase III trial of whole-abdominal irradiation versus doxorubicin and cisplatin chemotherapy in advanced endometrial carcinoma: a Gynecologic Oncology Group study”. J Clin Oncol. vol. 24. 2006. pp. 36-44.