Endometriumkanker – Chirurgie en stadiëring

Tabel I.

Baarmoedersarcoma’s komen veel minder vaak voor (2% tot 6% van de baarmoederkankers) dan de hierboven besproken histologische subtypes. Deze categorie omvat maligne gemengde müllerian tumoren (MMMT, of carcinosarcomen), leiomyosarcomen, en endometriale stromale sarcomen. Over de risicofactoren is veel minder bekend, hoewel het relatieve risico om een baarmoedersarcoom te ontwikkelen ten minste vijfmaal hoger is na bestraling van het bekken. Vergeleken met epitheliale baarmoederkankers zijn de resultaten minder gunstig, met name voor hooggradige sarcomen.

Diagnose en differentiaaldiagnose

Het meest voorkomende symptoom van endometriumkanker (EC) is postmenopauzale bloeding, gedefinieerd als elke bloeding, zelfs lichte spotting, die optreedt bij een vrouw van wie de laatste bekende menstruatie ten minste 12 maanden vóór het begin van de huidige bloeding was. Hoewel alle vrouwen met bloedingen na de menopauze moeten worden geacht endometriumkanker te hebben totdat het tegendeel is bewezen, zal slechts bij ongeveer 10% endometriumkanker worden gediagnosticeerd. In zeldzame gevallen kunnen patiënten zich presenteren met een vergrote baarmoeder of een massa in het bekken zonder dat er een bloeding is. Ook moet worden opgemerkt dat 25% van de patiënten met endometriumkanker premenopauzaal is en ongeveer 5% jonger dan 40 jaar. Daarom moet endometriumkanker worden overwogen in de differentiële diagnose bij patiënten met onregelmatige of zware menstruatie. Tenslotte moeten vrouwen die geen oestrogeen gebruiken of die langdurige perioden van amenorroe hebben gehad (zoals patiënten met polycysteus ovarium syndroom) worden onderzocht op endometriumkanker.

Een grondig bekkenonderzoek is de belangrijkste stap in de evaluatie. De grootte en beweeglijkheid van de baarmoeder, en de aanwezigheid van adnexale of parametriale betrokkenheid, moeten worden geëvalueerd. Inspectie van de gynaecologische structuren op grove laesies zal niet-buteriene oorzaken van bloeding, zoals de vulva, vagina of cervix identificeren.

Patiënten met een abnormaal uitziende cervix moeten geen uitstrijkje ondergaan, maar eerder colposcopisch geleide biopten ondergaan om een baarmoederhalskanker uit te sluiten. In zeldzame gevallen zijn de bloedingen niet van gynaecologische oorsprong en worden afwijkingen van de urethra, de blaas of het maagdarmkanaal ontdekt door nader onderzoek en een zorgvuldige anamnese. De patiënten moeten ook worden geëvalueerd op een bekkenmassa, ascites, of supraclaviculaire of inguinale lymfadenopathie.

Vrouwen bij wie endometriumkanker wordt vermoed, moeten een endometriale biopsie ondergaan. Dit is de gouden standaard voor de diagnose, kan gemakkelijk in de spreekkamer worden uitgevoerd, en heeft een negatief voorspellende waarde (NPV) van 98%. In zeldzame gevallen (5%) verdragen patiënten de procedure niet of is deze niet mogelijk wegens cervicale stenose. Deze patiënten moeten in de operatiekamer worden geëvalueerd met een dilatatie en curettage (D&C) hysteroscopie om een weefseldiagnose te verkrijgen.

Een andere diagnostische optie is bekkenechografie, die een NPV van 96% heeft als de endometriale streep 5 mm of minder is. De positief voorspellende waarde (PPV) is echter 69%, en voor de definitieve diagnose is dus weefselafname nodig. Een uitstrijkje mag niet als primaire evaluatiemethode worden gebruikt bij een patiënt met vermoedelijke endometriumkanker, omdat slechts 30% tot 50% van de patiënten met endometriumkanker een abnormaal resultaat zal hebben.

Preoperatieve tests moeten een type- en screeningonderzoek, een volledig bloedbeeld, creatinine, nuchtere bloedglucose, een elektrocardiogram en een röntgenfoto van de borst omvatten. Patiënten met een diagnose van laaggradige endometriumkanker hebben geen beeldvorming nodig. CT- of MRI-beelden kunnen echter worden gebruikt bij verdenking op extra-uteriene ziekte en voor patiënten met histologie van hoge graad of type II. Bevindingen die wijzen op extra-uteriene ziekte kunnen van invloed zijn op de chirurgische aanpak, waarbij de voorkeur wordt gegeven aan een open boven een minimaal invasieve benadering.

CA125-testen kunnen ook worden uitgevoerd in dit hoog-risico cohort. Hoewel CA125 ongevoelig is, kunnen verhogingen (>35) de aanwezigheid van peritoneale ziekte aankondigen en nuttig zijn om recidieven in de toekomst te diagnosticeren. Meer recentelijk is HE4 beschreven als een meer gevoelige marker voor diepe myometriale invasie en voor ziekte in een gevorderd stadium. Op dit moment zijn de gevoeligheid en specificiteit echter nog niet goed gedocumenteerd en worden de normale waarden nog afgebakend.

Patiënten met de diagnose endometriumkanker moeten worden doorverwezen naar een gynaecologisch oncoloog voor deskundige evaluatie en behandeling. Deze patiënten zullen subspecialistische chirurgische zorg nodig hebben en kunnen postoperatief met bestraling en/of chemotherapie moeten worden behandeld. Meerdere onderzoeken hebben aangetoond dat patiënten die door een gynaecoloog worden behandeld, betere resultaten boeken. Een juiste chirurgische behandeling en een juiste stadiëring zullen in veel gevallen de noodzaak van een adjuvante behandeling wegnemen, waardoor de morbiditeit wordt verminderd. Bovendien hebben patiënten met endometriumkanker vaak meerdere comorbiditeiten en zullen zij waarschijnlijk baat hebben bij verwijzing naar een team dat is uitgerust voor de zorg voor complexe patiënten.

Stagering is gebaseerd op chirurgische bevindingen, hieronder samengevat (FIGO 2009):

• Stadium IA – Tumor beperkt tot endometrium of dringt minder dan de helft van het myometrium binnen

• Stadium IB – Tumor dringt de helft of meer van het myometrium binnen

• Stadium II – Tumor dringt stromaal bindweefsel van de cervix binnen maar reikt niet verder dan de uterus

• Stadium IIIA – Tumor is betrokken bij serosa en/of adnexa (directe uitbreiding of metastase)

• Stadium IIIB – Vaginale betrokkenheid (directe uitbreiding of metastase) of betrokkenheid bij parametrium

• Stadium IIIC1 – Regionale lymfekliermetastase naar lymfeklieren in het bekken

• Stadium IIIC2 – Regionale lymfekliermetastase naar lymfeklieren in de paraaorta, met of zonder positieve bekkenlymfeklieren

• Stadium IV – Tumor dringt blaas- en/of darmslijmvlies binnen

Het is belangrijk om te erkennen dat het stadium niet op zichzelf kan worden gebruikt om de noodzaak van postoperatieve behandeling te bepalen. Een patiënt met stadium I EC kan bijvoorbeeld geen behandeling, chemotherapie of een combinatie van chemotherapie en bestraling nodig hebben, afhankelijk van de aanwezigheid van andere risicofactoren, waaronder een hoge graad van de tumor, de diepte van de myometriale invasie en de betrokkenheid van de lymfevaten. Peritoneale cytologie is niet langer vereist voor de stadiëring en heeft in het algemeen geen invloed op de aanbevelingen voor behandeling, maar moet wel worden verzameld en gedocumenteerd. De aanwezigheid van diepe myometriuminvasie is alleen van invloed op de subcategorisatie van stadium I, maar kan van invloed zijn op de aanbevelingen voor behandeling en de prognose voor de verder gevorderde stadia.

Genetisch onderzoek

Vrouwen met het Lynch II-syndroom hebben kiembaanmutaties in de genen MLH1, MSH2, MSH6, PMS1, en PMS2. Deze mutaties vererven op een autosomaal dominante manier met 80% tot 85% penetrantie. Patiënten vertonen op jonge leeftijd darm-, baarmoeder-, eierstok- en andere vormen van kanker; het levenslange risico op endometriumkanker is 30% tot 60%, en het levenslange risico op eierstokkanker 10% tot 12%. De Amsterdam en Bethesda richtlijnen zijn gebruikt om patiënten te identificeren die risico lopen op Lynch II syndroom, maar helaas zal ongeveer 75% van de patiënten met dit syndroom worden gemist met behulp van deze strategie. Daarentegen zal 93% van de patiënten worden geïdentificeerd met behulp van de SGO-richtlijnen van 5% tot 10%, die hieronder worden weergegeven. Patiënten bij wie het vermoeden bestaat dat zij erfelijke endometriumkanker hebben, moeten voor evaluatie worden doorverwezen naar een geneticus.

SGO-richtlijnen voor het testen op het Lynch-syndroom

• Patiënten met endometrium- of colorectale kanker bij wie de diagnose voor de leeftijd van 50 jaar is gesteld

• Patiënten met een van de bovenstaande kenmerken moet worden aangeboden het endometriumtumormonster te testen op DNA-mismatchherstel (MMR). Dit omvat het testen op microsatellietinstabiliteit (MSI) en/of mismatch-reparatie (MMR)-eiwitten met behulp van immunohistochemie. Patiënten bij wie MSI-tests of een afwijkende expressie van een of meer MMR-eiwitten vaak voorkomen, moeten worden doorverwezen naar de medische genetica. Omdat verlies van MMR in 15% van de sporadische endometriumkankers voorkomt, moeten aanvullende tests (waaronder methyleringsanalyse en/of gensequencing) worden uitgevoerd om de definitieve diagnose Lynch-syndroom (LS) te kunnen stellen.

• Patiënten met endometrium- of eierstokkanker met een synchrone of metachrone colon- of andere LS-geassocieerde tumor op elke leeftijd

• Patiënten met endometrium- of colorectale kanker en een eerstegraads familielid met een LSgeassocieerde tumor gediagnosticeerd voor de leeftijd van 50

• Patiënten met colorectaal of endometriumcarcinoom gediagnosticeerd op elke leeftijd met twee of meer eerste- of tweedegraads verwanten met LS-geassocieerde tumoren ongeacht de leeftijd

Management

Welke therapieën moet u onmiddellijk in gang zetten?

In de overgrote meerderheid van de gevallen is onmiddellijke behandeling niet nodig als endometriumkanker is vastgesteld. De hierboven beschreven onderzoeken moeten echter onverwijld poliklinisch worden uitgevoerd om tot een definitieve operatie te komen.

Soms presenteren patiënten zich met hevige bloedingen en bloedarmoede waarvoor transfusie nodig is. Deze patiënten zijn vaak niet geschikt voor een endometriale biopsie in de spreekkamer, omdat de Pipelle gewoon gevuld zal zijn met stolsel in plaats van een endometriaal monster, en D&C zal nodig zijn om de diagnose vast te stellen. In zeer zeldzame gevallen zal de bloeding overvloedig zijn en kan het noodzakelijk zijn over te gaan tot een onmiddellijke hysterectomie of spoedbestralingstherapie voor degenen die geen chirurgische kandidaten zijn.

Wat moet de initiële definitieve therapie voor de kanker zijn?

Het is algemeen aanvaard dat de behandeling van endometriumkanker een hysterectomie en verwijdering van de adnexale structuren moet omvatten. Daarnaast blijft het concept van chirurgische stadiëring controversieel, zonder standaardzorg met betrekking tot het uitvoeren van een lymfadenectomie of, indien gebruikt, de omvang van de lymfadenectomie. Dit is een belangrijk onderwerp omdat identificatie van positieve lymfeklieren zal leiden tot de aanbeveling voor chemotherapie en/of bestraling postoperatief.

De meeste patiënten hebben echter negatieve lymfeklieren en lymfadenectomie wordt geassocieerd met extra kosten en morbiditeit. Hoewel twee gerandomiseerde onderzoeken geen voordeel van lymfadenectomie hebben aangetoond, hebben gebreken in de onderzoeksopzet, met name de studie van patiënten met een laag risico, de chirurgische praktijk niet veranderd of gestandaardiseerd. De meeste gynaecologische oncologen in de V.S. verrichten lymfadenectomie volgens één of meer van de volgende drie paradigma’s voor patiënten met endometriumkanker type I.

1. Pelvische en paraaortale lymfadenectomie bij alle patiënten met endometriumkanker. Voorstanders van deze strategie zijn van mening dat het niet mogelijk is om patiënten met een risico op lymfekliermetastasen nauwkeurig te identificeren zonder een routinematige lymfadenectomie.

2. Sentinel lymfeklierdissectie. Verschillende groepen hebben deze aanpak onderzocht, hoewel het percentage vals-negatieve uitslagen nog moet worden vastgesteld in grote studies. 1 cc methyleenblauw wordt zowel oppervlakkig als 1 tot 2 cm diep op 3 en 9 uur op de cervix geïnjecteerd (totaal 4 cc) en de schildwachtklieren worden geïdentificeerd vóór een hysterectomie. De kritiek betreft onder meer het feit dat in de meeste studies gemakshalve de baarmoederhals in plaats van de baarmoederlaesie zelf met tracer wordt geïnjecteerd, onzekerheid over het vermogen van deze methode om paraaortale metastasen te identificeren, het feit dat 38% tot 50% van de patiënten toch een unilaterale of zelfs volledige lymfadenectomie moet ondergaan wanneer de verklikkerknoop niet kan worden geïdentificeerd, en een kleine reeks die suggereert dat het percentage vals-negatieve uitslagen meer dan 35% bedraagt bij hoogrisicopatiënten. Naarmate meer gegevens worden verzameld, kan deze aanpak steeds vaker worden toegepast.

3. Selectieve lymfadenectomie voor risicopatiënten. Bij deze benadering worden de diameter van de primaire tumor, de graad en de diepte van de myometriale invasie gebruikt om patiënten met een verwaarloosbaar risico op lymfekliermetastasen te identificeren, met een vals-negatief percentage van minder dan 0,5%. Met deze aanpak is bij meer dan 30% van de patiënten geen lymfadenectomie nodig (zie figuur 1 van een theoretische groep van 100 patiënten). Zoals blijkt, wordt de noodzaak van paraaortale lymfadenectomie eveneens bepaald op basis van pathologische factoren, waaronder betrokkenheid van de lymfvatenruimte, positieve bekkenklieren en diepe myometriale invasie. Als alleen diepe myometriale invasie wordt gebruikt, blijft deze methode zeer voorspellend met een fout-negatief percentage van minder dan 3%. Een van de nadelen van deze methode is de afhankelijkheid van vriescoupes van deskundigen, die wellicht niet betrouwbaar is in een omgeving met weinig middelen. Er zijn echter voorlopige aanwijzingen dat het gebruik van preoperatieve graad samen met intraoperatieve tumordiameter even voorspellend is voor lymfekliermetastasen (graad 1 of 2 en een tumordiameter van 2 cm of minder vereisen geen lymfadenectomie). Naar aanleiding van een debat op de Society of Gynecologic Oncologists in 2013 werden de aanwezige leden gepolst en ongeveer twee derde gebruikte selectieve lymfadenectomie om patiënten met endometriumkanker te behandelen.

Figuur 1.

Het is belangrijk op te merken dat de bovenstaande discussie alleen geldt voor patiënten met type I EC. Patiënten met type II EC hebben een veel hogere graad van lymfklierbetrokkenheid en de hierboven beschreven pathologische factoren zijn niet informatief. Om deze reden worden bij deze patiënten over het algemeen zowel bekken- als paraaortale lymfadenectomie uitgevoerd. Anderen beweren dat deze patiënten geen lymfadenectomie nodig hebben, omdat zij postoperatieve chemotherapie zullen moeten ondergaan, ongeacht de status van de lymfeklieren, waardoor het gebrek aan chirurgische standaardzorg bij deze ziekte wordt onderstreept.

In delen van Europa wordt routinematig alleen hysterectomie uitgevoerd, samen met postoperatieve radiotherapie. Deze aanpak wordt in de V.S. over het algemeen niet toegepast omdat men denkt dat deze onnodige kosten en morbiditeit met zich meebrengt. Er is echter geen vergelijking gemaakt tussen hysterectomie met lymfadenectomie en hysterectomie alleen met bestraling.

Aanvullende overwegingen

De meeste deskundigen zijn het erover eens dat grof positieve knopen moeten worden verwijderd op het moment van de operatie.

Een aantal onderzoeken heeft een verbeterde overlevingskans aangetoond voor patiënten in stadium IV die cytoreductie ondergaan tot microscopische ziekte, vergelijkbaar met wat is aangetoond voor patiënten met eierstokkanker.

Occasioneel kan een patiënt zich presenteren met long-, mediastinale, of uitgebreide peritoneale ziekte. Deze patiënten hebben vaak endometriumkanker van het type II. Hoewel er weinig gegevens zijn om deze aanpak te ondersteunen, is het onze gewoonte om neoadjuvante chemotherapie toe te dienen en intervalcytoreductie uit te voeren als respons is aangetoond, zoals is beschreven bij patiënten met eierstokkanker,

Voor patiënten met laaggradige kanker die anders niet geschikt zijn voor chirurgie, hetzij vanwege super-obesitas, gevorderde leeftijd, of meerdere medische comorbiditeiten, omvatten alternatieve behandelingsmethoden oraal progesteron of plaatsing van een progesteron-bevattend spiraaltje. Patiënten moeten begrijpen dat dit meestal een tijdelijk lapmiddel is voor een definitieve therapie. Bestraling is voor deze patiëntenpopulatie een aanvaardbaar alternatief voor hysterectomie, hoewel het onpraktisch is. Met name bij patiënten met morbide obesitas kan een onderzoek onder narcose nodig zijn om het brachytherapieapparaat correct te kunnen plaatsen als gevolg van een ontoereikend bekkenonderzoek en een veranderde anatomie.

Patiënten die hun vruchtbaarheid willen behouden

Endometriumkanker wordt in 5% van de gevallen gediagnosticeerd bij vrouwen in de vruchtbare leeftijd. Hoewel conservatieve behandeling een geaccepteerde behandelingsmethode is, moeten patiënten begrijpen dat deze therapie kan falen, dat er gedocumenteerde sterfgevallen aan de ziekte zijn als gevolg van deze aanpak, en dat conservatieve behandeling vaak slechts uitstel van hysterectomie geeft, in plaats van vervanging.

Alleen patiënten van graad 1 moeten worden beschouwd als kandidaten voor conservatieve behandeling. MRI moet worden uitgevoerd en als er bewijs is van myometriale invasie van meer dan 50% of bewijs van extra-uteriene ziekte, moeten patiënten worden geadviseerd hysterectomie te ondergaan. Jonge patiënten met endometriumkanker lijken een hoger risico te lopen op maligniteit van de eierstokken en als er op MRI aanwijzingen zijn voor een niet-polliculaire massa, moet deze massa onmiddellijk verder worden onderzocht. Bij afwezigheid van een zorgwekkende massa moeten patiënten die onmiddellijk zwanger willen worden doorverwezen worden naar een voortplantingsendocrinoloog om zwangerschap te bespoedigen na aantoning van respons op een progestatische behandeling, zoals hieronder beschreven.

Dosering en duur van de behandeling variëren in de literatuur, waarbij hogere doses theoretisch de werkzaamheid verbeteren. Er is echter geen bewijs dat hoge doses progesteron noodzakelijk zijn en in feite kunnen bijwerkingen de therapietrouw verminderen.

Wij geven de voorkeur aan plaatsing van een progesteron spiraaltje of het gebruik van 20 mg medroxyprogesteronacetaat per dag. Dilatatie en curettage worden dan uitgevoerd na 3 maanden therapie. Als een respons is gedocumenteerd, moeten de patiënten om de 3 maanden opnieuw worden bemonsterd totdat zij zwanger worden of een hysterectomie ondergaan. Als er echter aanwijzingen zijn voor persisterende endometriumkanker of atypische hyperplasie, kan nog een behandelingsronde van 3 maanden worden ondernomen.

Als oraal progesteron wordt gebruikt, kan de dosis worden verhoogd tot 40 mg of meer per dag. Indien invasieve ziekte of atypische hyperplasie aanhoudt, is behoud van vruchtbaarheid niet mogelijk en zal een hysterectomie noodzakelijk zijn.

Postoperatieve behandeling

Patiënten met stadium IA graad 1 of 2 tumoren hebben een uitstekende prognose en behoeven geen adjuvante therapie.

Patiënten met stadium I ziekte, maar met myometriale invasie van meer dan 50% (stadium IB) hebben een 25% tot 30% risico op hematogeen recidief. Er zijn aanwijzingen dat dit risico kan worden verminderd met cytotoxische therapie.

Voor endometriumkanker met een hoog risico in een vroeg stadium wordt over het algemeen vaginale brachytherapie gegeven van 21 Gy op 5 mm in drie fracties. Deze therapie wordt goed verdragen en wordt geassocieerd met 98% tot 100% vaginale controlepercentages. Ondanks het uitstekende lokale controlepercentage, is niet aangetoond dat deze modaliteit de totale overlevingstijd verbetert. Niettemin zijn risicofactoren die geassocieerd zijn met hogere percentages vaginale recidieven, waaronder hoge graad, diepe myometriale invasie en de aanwezigheid van lymfvasculaire ruimtebetrokkenheid, in veel centra indicaties voor vaginale brachytherapie.

Patiënten met uterus sereuze carcinomen lopen een hoog risico op recidief, zelfs als er geen extra-uteriene uitzaaiing is. Om deze reden wordt de meeste patiënten een behandeling met carboplatine en paclitaxel aanbevolen, ongeacht het stadium. Patiënten met gevorderde ziekte worden op dezelfde manier behandeld als patiënten met gevorderde endometrioïde kanker.

Vergevorderde ziekte

Externe bestraling van het bekken lijkt geen invloed te hebben op het resultaat voor patiënten met hoog-risico, stadium I endometriumkanker. Patiënten met ziekte in stadium IIIA en IIIC hebben echter waarschijnlijk baat bij postoperatieve bekkenbestraling met of zonder chemotherapie. Bestraling lijkt vooral effectief te zijn voor patiënten met uitgezaaide lymfeklieren. De meest gebruikelijke behandeling voor patiënten in stadium IIIC is bekkenbestraling (50,4 Gy) gecombineerd met carboplatine en paclitaxel chemotherapie.

De toedieningsschema’s variëren, waarbij velen de voorkeur geven aan een “sandwich”-benadering van drie cycli chemotherapie vóór en na de bekkenbestraling. Lopende trials testen chemotherapie alleen versus bestralingstherapie alleen versus chemoradiatie met sequentiële chemotherapie om de relatieve bijdrage van elke modaliteit en de bijbehorende morbiditeit te begrijpen.

Patiënten met stadium IV endometriumkanker hebben hoge percentages lymfatische metastasen, maar lopen het grootste risico op mislukking in de buikholte. Daarom is chemotherapie, hoewel bestraling effectief kan zijn bij het onder controle houden van recidief in de lymfeklierbassins, in dit scenario de meest kritische modaliteit. Patiënten kunnen worden behandeld met chemotherapie alleen, of een combinatie van chemotherapie en bestraling zoals beschreven voor patiënten met stadium IIIC ziekte.

Sarcoma’s

Endometriale stromale sarcomen zijn per definitie laaggradig en tot 50% reageert op progestatische therapie, de voorkeurstherapie in de eerste lijn. Omdat deze tumor hormonaal reageert, moeten de eierstokken worden verwijderd bij patiënten die hun vruchtbaarheid niet wensen te behouden.

Patiënten met leiomyosarcoom stadium I hebben een risico van 50% op recidief en lijken uitstekende kandidaten voor adjuvante therapie. Er is echter aangetoond dat bekkenbestraling de bekkenrecidieven vermindert, maar niet de totale overlevingskans, en er is geen bewijs dat adjuvante therapie de resultaten verbetert, hoewel de NCCN-richtlijnen voorstellen om bekkenbestraling aan te bieden aan patiënten met leiomyosarcoom in stadium I. Inschrijving in klinische trials moet sterk worden overwogen. Zes tot acht cycli Gemzar/docetaxel resulteerden in een responspercentage van 50% voor patiënten met niet-resectabele of recidiverende ziekte, hoewel de mediane tijd tot progressie minder dan 6 maanden bedroeg en 20% tot 25% graad 3-4 toxiciteit zal hebben.

Gelijkaardig aan andere uterushistologieën, is het gebruik van bekkenbestraling voor stadium I carcinosarcomen (MMMT) geassocieerd met een vermindering van de recidiefvrije, maar niet van de algehele overleving. Hoewel carcinosarcomen zowel epitheliale als sarcomateuze elementen hebben, zijn recidieven bijna altijd epitheliaal van oorsprong. Om deze reden krijgen de meeste patiënten cytotoxische chemotherapie met hetzij ifosfamide/cisplatine hetzij carboplatine/paclitaxel. Een fase III-studie is aan de gang om te bepalen of het minder toxische carboplatine/paclitaxel-regime even doeltreffend is als ifosfamide/cisplatine (respons 18-42%).

Complicaties

Zoals hierboven beschreven, is het meest voorkomende presenterende symptoom een bloeding. De bloeding zal echter zelden zo hevig zijn dat een transfusie met bloedproducten of een spoedeisende hysterectomie nodig is.

Zelden kunnen endometriumtumoren door het baarmoederhalsslijmvlies prolapseren en kan een opstijgende infectie het gevolg zijn. Dit komt zelden voor, maar dergelijke patiënten kunnen zich presenteren met endomyometritis en sepsis. Deze patiënten moeten worden opgenomen, met breedspectrumantibiotica worden behandeld en eventueel een spoedige hysterectomie ondergaan. Meestal hebben de patiënten een hooggradige endometriumkanker, zoals een carcinosarcoom.

Vanwege de risicofactoren voor endometriumkanker zullen veel patiënten meerdere co-morbiditeiten hebben, waaronder morbide obesitas, hoge leeftijd, diabetes en hypertensie. Deze comorbiditeiten dragen bij aan veel van de complicaties die optreden in de loop van de medische en chirurgische behandeling en moeten worden behandeld door artsen die bedreven zijn in de zorg voor patiënten met een hoge acuiteit.

Complicaties als gevolg van behandeling

Patiënten met hoog-risico endometriumkanker wordt vaak behandeling met chemotherapie en/of bestraling aanbevolen.

Bijwerkingen van behandeling met carboplatine en paclitaxel zijn onder meer beenmergsuppressie, allergische reacties, perifere neuropathie en nierinsufficiëntie. Zie het hoofdstuk over eierstokkanker voor nadere bijzonderheden over deze specifieke middelen.

Het gebruik van sequentiële chemotherapie met bestraling wordt vaak toegepast bij patiënten met endometriumkanker in stadium III of IV, en is toxisch. Een derde van de patiënten zal de behandeling met chemotherapie niet voltooien als gevolg van toxiciteit en tot 88% van de patiënten zal ten minste één graad 3-4 toxiciteit hebben. Bij follow-up op lange termijn van patiënten die een bestraling van het gehele bekken hebben ondergaan, is een absolute toename met 20% aangetoond van incontinentie, meer diarree, aandrang tot ontlasting en lekkage die leiden tot beperkingen van de dagelijkse activiteiten, een slechtere seksuele functie voor patiënten die hetzij met brachytherapie, hetzij met bestraling van het bekken zijn behandeld in vergelijking met controles, en bijna een verdubbeling van het risico op het ontwikkelen van een secundaire maligniteit. Een zeldzame complicatie is stralingsdarmontsteking, die kan leiden tot obstructie en langdurig gebruik van parenterale voeding noodzakelijk kan maken.

In een recente review waren de meeste chirurgische complicaties van lage graad, bestaande uit wondinfecties of de noodzaak van een bloedtransfusie. 7% van de patiënten kreeg echter een complicatie van graad 3 of hoger, waaronder sepsis, orgaanfalen of een complicatie waarvoor een ingreep onder narcose nodig was, zoals het plaatsen van een stent of het repareren van een geperforeerde viscus. Het 30-dagen sterftecijfer was 1%. Body mass index (BMI) groter dan 50 behoorde tot de patiëntkenmerken die geassocieerd waren met een graad 3 of hogere chirurgische complicatie.

L onderste extremiteit lymfoedeem (LEL) is een vertraagde complicatie die het gevolg kan zijn van een lymfadenectomie en radiotherapie. Recentere gegevens hebben aangetoond dat ten minste 1 op de 5 patiënten die een lymfadenectomie ondergaan, LEL zal ontwikkelen indien zij op lange termijn worden gevolgd; deze diagnose werd geassocieerd met een belangrijke vermindering van de levenskwaliteit. Het risico van LEL is hoger wanneer radiotherapie deel uitmaakt van het behandelingsschema. Ook moet worden opgemerkt dat vrouwen met endometriumkanker een hoog risico lopen op het ontwikkelen van LEL, zelfs als zij geen lymfadenectomie ondergaan vanwege hun co-morbide aandoeningen, zoals obesitas en hart- en vaatziekten.

Andere therapieën die nuttig zijn voor het verminderen van complicaties

De belangrijkste strategie voor het verminderen van complicaties is het gebruik van minimaal invasieve chirurgie (MIS). Een aantal studies heeft gelijkwaardige oncologische resultaten aangetoond met minder bloedverlies, lagere percentages peri-operatieve complicaties en een korter ziekenhuisverblijf wanneer minimaal invasieve chirurgie wordt toegepast. Het meest opmerkelijk is dat de kans op een infectie van de operatieplaats bij patiënten die een laparotomie ondergaan 14 keer hoger is dan bij patiënten die een MIS ondergaan. Tussen 75% en 90% van de niet-geselecteerde patiënten zal kandidaat zijn voor de laparoscopische, robotische of vaginale benadering. Laparotomie mag alleen worden toegepast bij patiënten bij wie de ziekte in een vergevorderd stadium is of bij de zeldzame patiënt met een contra-indicatie voor laparoscopie.

Naast vermindering van de perioperatieve morbiditeit en een sneller herstel, kan MIS ook de complicaties door bestraling verminderen bij patiënten met een hoog risico op ziekte. Hoewel dit nog niet definitief is aangetoond, komen verklevingen na MIS veel minder vaak voor. Dit kan het risico verminderen dat lussen van de dunne darm in het bekken vast komen te zitten en stralingsletsel oplopen.

Zoals hierboven beschreven, zullen de meeste patiënten geen metastatische betrokkenheid van lymfeklieren hebben, en lymfadenectomie wordt geassocieerd met hogere kosten en morbiditeit. Daarom is het achterwege laten van lymfadenectomie bij patiënten met een laag risico een strategie waaraan steeds meer de voorkeur wordt gegeven en waarvan is aangetoond dat deze de perioperatieve morbiditeit en de ontwikkeling van LEL vermindert. Patiënten die lymfadenectomie ondergaan hebben waarschijnlijk baat bij overleg met een lymfoedeemspecialist om de tekenen en symptomen van LEL te herkennen. Vroegtijdige diagnose en behandeling kunnen de gevolgen op lange termijn en invaliditeit helpen verminderen.

Prognose en resultaat

Type I

De meeste patiënten met endometriumkanker hebben een uitstekende prognose omdat de ziekte bij 70% beperkt blijft tot de baarmoedercorpus.

Patiënten met endometriumkanker met een laag risico, gedefinieerd door graad 1 of 2, minder dan 50% myometriale invasie, en een primaire tumordiameter van 2 cm, hebben een ziektespecifieke overleving van 99% gedurende 5 jaar. Deze groep vertegenwoordigt ongeveer een derde van alle patiënten met endometriumkanker. De ziektespecifieke overlevingskans voor patiënten met stadium IA die niet aan de criteria voor laag risico voldoen, bedraagt ongeveer 97%.

Patiënten met ziekte in stadium I, maar met myometriuminvasie van meer dan 50% (stadium IB) hebben een risico van 25% tot 30% op hematogeen recidief. Er zijn aanwijzingen dat dit risico kan worden verminderd met cytotoxische therapie, zoals hierboven besproken.

Patiënten in stadium II (cervicale betrokkenheid) hebben een recidiefpercentage van ongeveer 16%, maar hebben ook meestal grotere tumoren met een hoge graad.

Stadium IIIA is een heterogeen cohort. Volledig doorgedrongen myometriale invasie met serosale betrokkenheid heeft een zeer hoge recidiefkans, tot 100% in sommige reeksen. Daarentegen recidiveert de ziekte bij 20% tot 25% van de patiënten met adnexale betrokkenheid.

Patiënten met positieve lymfeklieren hebben ongeveer een 50% risico op recidief en hebben duidelijk baat bij adjuvante radiotherapie en chemotherapie. Het risico van recidief is iets hoger voor patiënten met positieve paraaortale knopen.

Patiënten met stadium IV EC hebben een 5-jaars overlevingskans van minder dan 20%. Hoewel cytotoxische chemotherapie effectief is, zijn de responspercentages niet duurzaam en moeten patiënten worden aangemoedigd om zich in te schrijven voor klinische trials.

Zoals hierboven beschreven, is de prognose moeilijk af te bakenen op basis van stadium alleen voor patiënten met stadium II-IV endometriumkanker. Andere prognostische factoren, waaronder graad, myometriale invasie, tumorgrootte en ziektelast, zijn van invloed op het risico van recidief.

Type II

In het algemeen zijn de uitkomsten minder gunstig voor patiënten met sereuze histologie.

De totale overleving over vijf jaar is 85% voor patiënten met stadium I, hoewel myometriale invasie een belangrijke prognostische factor is. De overlevingskans is 90% voor patiënten in stadium IA en 60% voor patiënten met meer dan 50% myometriale invasie. De 5-jaarsoverleving voor stadium IIIC en IV baarmoederserumkanker is respectievelijk 40% tot 50% en minder dan 10%.

Endometrium- of baarmoederhalskanker?

Een patiënt kan zich presenteren met een adenocarcinoom van onduidelijke oorsprong. Als de baarmoederhals duidelijk is aangetast, gaat het vaak om primaire baarmoederhalskanker en kan een conisatie worden uitgevoerd om de chirurgische behandeling te vergemakkelijken. Als er na conisatie enige twijfel bestaat over de oorsprong, moet een radicale hysterectomie worden uitgevoerd als er geen parametriale betrokkenheid is, om de kans op doorgesneden ziekte te verkleinen. HPV-testen op de tumor kunnen ook nuttig zijn om de oorsprong ervan te bepalen.

Mijn patiënte is geen chirurgische kandidaat

Andere behandelingsmethoden zijn plaatsing van een progesteronhoudend spiraaltje, orale progestatale behandeling, of primaire bestralingstherapie. Bij patiënten met morbide obesitas kan medisch beheer bijzonder nuttig zijn als de patiënt bariatrische chirurgie overweegt. Dit biedt een noodoplossing totdat de patiënt overgaat tot bariatrische chirurgie, waarna een gecombineerde procedure kan worden uitgevoerd, of de operatie kan worden uitgesteld totdat de patiënt een aanzienlijk gewichtsverlies heeft bereikt, waardoor het risico op complicaties wordt verminderd.

Een progesteronhoudend spiraaltje verdient de voorkeur, aangezien er voorlopig bewijs is voor een superieure werkzaamheid in vergelijking met orale therapie. Het is van cruciaal belang om binnen 3 maanden een herhaalde endometriale biopsie uit te voeren om regressie te documenteren. Als dit niet haalbaar is, moet worden overgegaan tot chirurgie of bestraling. Bestralingstherapie lijkt een haalbare optie, maar in de praktijk kan plaatsing van een brachytherapieapparaat uiterst moeilijk zijn voor patiënten met een BMI hoger dan 50 of 60, en deze patiënten moeten misschien zelfs onder narcose om bestraald te kunnen worden, waardoor de voordelen ervan afnemen.

Mogen de eierstokken bij jonge patiënten behouden blijven? Is oestrogeenvervanging gecontra-indiceerd?

Bijna 25% van de patiënten met endometriumkanker is premenopauzaal bij diagnose. De kwestie van oophorectomie op het moment van hysterectomie is een belangrijke overweging gezien de toenemende aanwijzingen van een verhoogd risico op overlijden door alle oorzaken bij patiënten die voor de leeftijd van 45 jaar oophorectomie ondergaan in afwezigheid van oestrogeenvervanging. Als de adnexae er grosso modo normaal uitzien en de patiënte geen aanwijzingen heeft voor erfelijke eierstokkanker, is behoud van de eierstokken een optie, aangezien in dit scenario het risico op occulte metastasen minder dan 1% bedraagt. Voor de patiënte die oophorectomie ondergaat, wordt oestrogeenvervanging over het algemeen als veilig beschouwd voor patiënten met laaggradige ziekte in een vroeg stadium.

Nabalanscontrole en therapiebehandeling van recidieven

Bijna de helft van de patiënten met recidiverende endometriumkanker klaagt over symptomen, meestal bloedingen en/of bekkenpijn; 75% tot 80% van de recidieven wordt in eerste instantie bij lichamelijk onderzoek ontdekt. Daarom zijn anamnese en lichamelijk onderzoek de meest efficiënte en kosteneffectieve methoden voor follow-up. Patiënten moeten de eerste twee jaar om de 3 à 4 maanden (om de 6 maanden als ze aan de criteria voor een laag risico voldoen) worden onderzocht, en daarna om de 6 maanden. Het routinematig gebruik van beeldvorming of vaginale cytologie moet worden vermeden bij afwezigheid van symptomen of verdachte bevindingen.

Al bijna de helft van alle asymptomatische recidieven wordt opgespoord door röntgenfoto’s van de borst, en deze kunnen desgewenst om de 12 maanden worden gemaakt. Serum CA125 kan ook worden verkregen, hoewel dit het nuttigst lijkt bij patiënten met verhoogde waarden of bekende extra-uteriene ziekte op het moment van de diagnose.

De behandeling van recidiverende ziekte is afhankelijk van de plaats van het recidief.

Bijna 50% van de recidieven is lokaal of regionaal van aard. Geïsoleerde vaginale recidieven worden behandeld met een combinatie van bestraling met externe stralen en vaginale brachytherapie, met recidiefpercentages tot 80%, afhankelijk van de kenmerken van de patiënt. Grotere centrale recidieven kunnen worden behandeld met een bekkenexenteratie met overlevingspercentages van 30% tot 50%. Daarentegen wordt uitbreiding naar de zijwand van het bekken geassocieerd met slechtere resultaten, variërend van 0% tot 23% overleving met bestralingstherapie alleen. Als recidieven aan de zijwand van het bekken geïsoleerd zijn, kunnen patiënten in aanmerking komen voor behandeling met radicale chirurgische resectie en intraoperatieve bestralingstherapie. Overlevingspercentages tot 75% zijn gemeld met deze benadering wanneer volledige resectie is bereikt.

Patiënten met endometriumkanker in een vergevorderd stadium of met histologie type II ontwikkelen vaak peritoneale of verre recidieven. Secundaire cytoreductie is een optie bij de geschikte patiënt met een lang ziektevrij interval, maar vaker worden deze patiënten behandeld met combinatiechemotherapie. De opties omvatten doxorubicine en cisplatine; cyclofosfamide, doxorubicine en cisplatine; paclitaxel en cisplatine met of zonder doxorubicine; en carboplatine en paclitaxel. Hoewel de respons varieert van 38% tot 76%, is de mediane overleving ongeveer 12 maanden.

De meeste patiënten met recidiverende ziekte hebben tumoren met een hoge graad. Sommigen kunnen echter laaggradige recidieven in de peritoneale of pleurale ruimte ontwikkelen, die met hormonale therapie kunnen worden behandeld indien zij hormoonreceptoren tot expressie brengen. Het responspercentage in een niet-geselecteerde groep patiënten met recidief bedroeg minder dan 15%, maar tot 70% in tumoren die oestrogeen- en progesteronreceptoren tot expressie brachten. Er zijn lange ziektevrije intervallen gemeld.

De volgende referenties geven een overzicht van de pathologische en genomische kenmerken van endometriumkanker:

Lax, SF. “Molecular genetic pathways in various types of endometrial carcinoma: from a phenotypical to a molecular-based classification”. Virchows Arch. vol. 444. 2004. pp. 213-23.

Kandoth, C, Schultz, N. “Integrated genomic characterization of endometrial carcinoma”. Nature. vol. 497. 2013. pp. 67-73.

Lancaster, JM, Powell, CB, Kauff, ND. “Society of Gynecologic Oncologists Education Committee statement on risk assessment for inherited gynecologic cancer predispositions”. Gynecol Oncol. vol. 107. 2007. pp. 159-62. (De SGO Education Committee statement on genetic testing for hereditary endometrial cancer is een nuttige referentie voor directe triage van patiënten naar een geneticus voor counseling.)

Nout, RA, Smit, VT, Putter, H. “Vaginal brachytherapy versus pelvic external beam radiotherapy for patients with endometrial cancer of high-intermediate risk (PORTEC-2): an open-label, non-inferiority, randomized trial”. Lancet. vol. 375. 2010. pp. 816-23.

Dowdy, SC, Borah, BJ, Bakkum-Gamez, JN. “Prospective assessment of survival, morbidity, and cost associated with lymphadenectomy in low-risk endometrial cancer” (Prospectieve beoordeling van overleving, morbiditeit en kosten geassocieerd met lymfadenectomie bij laag-risico endometriumkanker). Gynecol Oncol;. vol. 127. pp. 5-10.

Barlin, JN, Khoury-Collado, F, Kim, CH. “The importance of applying a sentinel lymph node mapping algorithm in endometrial cancer staging: beyond removal of blue nodes”. Gynecol Oncol. vol. 125. pp. 531-5.

Ballester, M, Dubernard, G, Lécuru, F. “Detection rate and diagnostic accuracy of sentinel-node biopsy in early stage endometrial cancer: a prospective multicentre study (SENTI-ENDO)”. Lancet Oncol. vol. 12. pp. 469-76.

Walker, JL, Piedmonte, MR, Spirtos, NM. “Laparoscopy compared with laparotomy for comprehensive surgical staging of uterine cancer: Gynecologic Oncology Group Studie LAP2”. J Clin Oncol. vol. 27. 2009. pp. 5331-6.

Dowdy, SC, Borah, BJ, Bakkum-Gamez, JN. “Factors predictive of postoperative morbidity and cost in patients with endometrial cancer”. Obstet Gynecol. vol. 120. 2012. pp. 1419-27.

Nout, RA, van de Poll-Franse, LV, Lybeert, ML. “Long-term outcome and quality of life of patients with endometrial carcinoma treated with or without pelvic radiotherapy in the postoperative radiation therapy in endometrial carcinoma 1 (PORTEC-1) trial”. J Clin Oncol. vol. 29. 2011. pp. 1692-700.

“GOG 122 toonde de voordelen aan van chemotherapie in vergelijking met bestraling van de hele buik voor patiënten met gevorderde endometriumkanker”.

Randall, ME, Filiaci, VL, Muss, H. “Randomized phase III trial of whole-abdominal irradiation versus doxorubicin and cisplatin chemotherapy in advanced endometrial carcinoma: a Gynecologic Oncology Group study”. J Clin Oncol. vol. 24. 2006. pp. 36-44.