NEWER THERAPY
. Historicky byl operační zákrok v případech maligního ascitu vzniklého na podkladě peritoneální karcinomatózy vyhrazen pro paliativní řešení symptomů nebo pro naléhavou potřebu uvolnění obstrukce či perforace. Zatímco odstranění nádorové zátěže u pacientů s peritoneální karcinomatózou je často nedosažitelné, zkoumání agresivní cytoreduktivní chirurgie v kombinaci s intraperitoneální chemoterapií, a to buď v intraoperačním prostředí s hypertermií (známé jako HIPEC), nebo/i v časném pooperačním období (známé jako EPIC), sloužilo jako předpoklad pro zlepšení přínosu pro přežití kromě prevence nebo paliace budoucího rozvoje maligního ascitu.
Vzhledem ke gastrointestinálnímu karcinomu se peritoneální recidiva nádoru objeví až u 29 % pacientů. Před operačním zákrokem jsou přítomny subklinické metastázy, které unikají předoperačnímu CT vyšetření a přímé vizualizaci během operace. Ty progredují a dále se šíří hematogenním šířením nebo lymfatickým rozsevem do vzdálených míst metastáz a klinicky se projeví měsíce až roky po resekci. Nádorové buňky mohou během chirurgické resekce proniknout do cévních nebo lymfatických prostor, ale ty se nestanou klinicky významnými, pokud cévy zůstanou intaktní, a to díky vysoké odolnosti těchto endotelem vystlaných kanálů vůči nádorové proliferaci, kterou Weiss popsal jako „teorii metastatické insuficience“. Tyto nádorové buňky často odumírají, aniž by poškodily hostitele. Existuje samostatný mechanismus potencující recidivu nádoru v místě resekce a v peritoneu. I po agresivních pokusech o resekci může zůstat nádorová zátěž na mikroskopické úrovni. „Hypotéza uvíznutí nádorových buněk“ tvrdí, že lokální trauma během operace je zodpovědné za dislokaci mikroskopických nádorových embolů manipulací s nádorem nebo transekcí lymfovaskulárních cév. Tyto nádorové buňky pak mají potenciál implantovat se na nezpracované povrchy sousedního peritonea. Jakmile k tomu dojde, hojivé a regenerační procesy uzavřou nádorové buňky do avaskulárních intraperitoneálních adhezí a znemožní tak rakovině přístup k přirozeným obranným mechanismům hostitele a systémové chemoterapii. Tato teorie vedla ke koncepci perioperační intraperitoneální chemoterapie, která se vpravuje do břišní dutiny až 7 dní po operaci, aby se zaměřila na mikroskopické diseminované onemocnění v peritoneální dutině.
Přímé intraperitoneální podání chemoterapie ve srovnání se systémovou chemoterapií dosahuje vyšší tkáňové koncentrace a dodává cytotoxické látky až do 2-3 mm peritoneální vrstvy bez systémové absorpce nebo toxicity. Hypertermie nabízí další cytotoxický účinek inhibicí buněčných mechanismů replikace a reparace a je synergická, začíná při teplotě 39 stupňů Celsia při použití s chemoterapeutiky. Hypertermická intraperitoneální chemoterapie je výhodná, pokud je načasována bezprostředně po prvním dosažení kompletní cytoredukce, protože hloubka průniku je dále omezena pooperačním ukládáním fibrinu a tvorbou adhezí. Intraperitoneální chemoterapii lze podávat otevřenou nebo uzavřenou technikou. Předpokládá se, že otevřená technika distribuuje tepelnou energii homogenně s využitím vlastností prostorové difúze. Uzavřená břišní chemoterapie umožňuje zvýšit nitrobřišní tlak, což pravděpodobně vede k hlubšímu pronikání chemoterapeutik, aniž by se zvýšilo riziko expozice chirurgického týmu. Neexistují žádné prospektivní studie, které by porovnávaly účinnost otevřených a uzavřených technik.
Kritéria výběru pro určení typu pacienta, který bude mít z perioperační intraperitoneální chemoterapie největší prospěch, zahrnují primární původ nádoru, biologii nádoru, stadium nádoru, předchozí léčbu systémovou chemoterapií nebo chirurgickou resekcí a odpovědi na ně, výkonnostní stav pacienta a komorbidity a především účinnost chirurgického odstranění nádoru. Roviello et al prokázali, že pooperační komplikace se vyskytly u 44 % pacientů podstupujících cytoreduktivní operaci s intraperitoneální chemoterapií. Tyto komplikace nejčastěji zahrnovaly infekci rány, hematologickou toxicitu, střevní píštěl a symptomatický pleurální výpotek vyžadující drenáž. Reoperace byla nutná u 8 % sledovaných pacientů a mortalita činila 1,6 %. Mezi nezávislé prediktory morbidity patřil reziduální tumor po resekci a věk. Pravděpodobnost přežití byla vyšší u pacientů s karcinomem vaječníků nebo kolorekta ve srovnání s karcinomem žaludku. Další přehled literatury ukazuje, že míra morbidity spojená s cytoredukcí a intraperitoneální chemoterapií se pohybuje od 24,5 % do 54 % a míra mortality od 1,5 % do 4 %. Pokud byla možná kompletní cytoredukční operace, byl medián přežití 32,4 měsíce ve srovnání s 8,4 měsíce ve skupině s neúplnou resekcí. Nezávislými prognostickými ukazateli spojenými s příznivými výsledky byly kompletní cytoredukce, léčba druhým zákrokem, omezená peritoneální karcinomatóza, věk nižší než 65 let a použití adjuvantní chemoterapie. Mezi negativní nezávislé prognostické faktory patřilo použití neoadjuvantní chemoterapie, postižení lymfatických uzlin, přítomnost jaterních metastáz a špatná histologická diferenciace. Dvě samostatné studie věnované analýze míry komplikací a související morbidity poukazují na délku trvání operace a počet resekčních a peritonektomických výkonů, které jsou spojeny s největším prediktorem komplikací.
Sedmdesát pět chirurgických onkologů vytvořilo konsenzuální prohlášení týkající se používání cytoreduktivní chirurgie a hypertermické intraperitoneální chemoterapie při léčbě peritoneálních malignit kolonického původu. Přehled literatury identifikoval podskupinu pacientů, u nichž bylo dosaženo kompletní cytoredukce a kombinace s vyhřívaným intraperitoneálním mitomycinem C a pooperační systémovou chemoterapií. U těchto pacientů bylo zjištěno metastatické onemocnění tlustého střeva a medián přežití až 42 měsíců. Klinické a radiologické důkazy, které byly spojeny s úspěšnou kompletní cytoredukcí (R0/R1 podle skórovacího systému R nebo CC-0/CC-1 podle skóre dokončení cytoredukce), zahrnovaly výkonnostní stav Eastern Cooperative Oncology Group dva nebo méně, žádné známky extraabdominálního onemocnění, maximálně tři malé resekabilní jaterní metastázy, žádné známky biliární, ureterální nebo více než jednoho místa střevní obstrukce, žádné postižení tenkého střeva, které by zahrnovalo mezenterium, a malý objem onemocnění v gastrohepatálním vazivu. Tím byl vymezen léčebný postup, který měl určit, kteří pacienti by měli největší prospěch z chirurgického zákroku. U pacientů s recidivujícím a/nebo metastazujícím karcinomem tlustého střeva s postižením peritonea a dobrým výkonnostním stavem, dobrou odpovědí na systémovou léčbu a/nebo omezeným postižením jater by měla být zvážena cytoredukční operace a hypertermická intraperitoneální chemoterapie. Pokud nelze jednoznačně dosáhnout kompletní cytoredukce, měl by být chirurgický zákrok vyhrazen pro okolnosti, kdy je cílem paliativní léčba.
Ačkoli bylo prokázáno, že množství reziduálního onemocnění, které zůstalo po pokusu o cytoredukci, předpovídá prognózu, kategorizace resekce jako kompletní nebo nekompletní se stala předmětem zájmu. Chirurgové používají při určování úplnosti cytoredukce různé metodiky. Až 74 % dotazovaných odborníků považuje skóre kompletnosti cytoredukce (CC) za nejlepší klasifikační systém pro reziduální onemocnění. Toto skóre navržené Sugarbakerem vychází z maximální intratumorální penetrace cisplatiny (2,5 mm). Tato hodnota byla získána v kontrolovaném experimentálním prostředí pomocí mikroskopu, který se v době operace nepoužívá, a nevztahuje se na jiné často používané chemoterapeutika. Místo toho se reziduální onemocnění klasifikuje pomocí CC skóre na základě zbývajícího makroskopického onemocnění, což vede k variabilitě pozorovatele.
Je známo, že cytoredukční operace a hypertermická intraperitoneální chemoterapie je spojena s vysokou morbiditou. Bylo vyvinuto několik nástrojů pro hodnocení kvality života u dlouhodobě přeživších pacientů. V různých podobách měří fyzickou, funkční, sociální/rodinnou a emocionální pohodu. Piso et al provedli přehled krátkodobých a dlouhodobých hodnocení kvality života u pacientů, kteří podstoupili cytoredukční operaci s následnou intraperitoneální chemoterapií. Z přehledu literatury vyplývá, že ačkoli je kvalita života zpočátku zhoršena v důsledku operace a pooperačních komplikací, funkční stav se u většiny pacientů vrací na výchozí úroveň s malými nebo žádnými omezeními, a to počínaje 3 měsíci po léčbě. Neexistují žádné randomizované klinické studie cytoredukční chirurgie a intraperitoneální chemoterapie, které by hodnotily také kvalitu života. Hodnocení kvality života u této populace pacientů s již tak omezenou očekávanou délkou života nelze přehlížet a mělo by být zahrnuto do klinických studií, které hodnotí účinnost této léčby.
U pacientů s neovariálním maligním ascitem a známkami malnutrice bylo zaznamenáno horší celkové přežití s mediánem přežití 23 měsíců ve srovnání s 89,9% přežitím po 1 roce, pokud ascites chyběl. Ve studii fáze I/II, kterou provedli Loggie et al, bylo prokázáno, že kombinovaná léčba spočívající v radikálním chirurgickém odstranění ascitu a intraperitoneální zahřívané chemoterapii s použitím mitomycinu C je účinným prostředkem k zajištění paliativní léčby zabráněním recidivy ascitu až u 75 % pacientů s mediánem trvání až 7,5 měsíce. Radikální odstranění ascitu bylo u 78 % těchto pacientů hodnoceno jako R2, ale souvislost resekce R2 se zastavením tvorby ascitu nebyla zaznamenána. Pozitivní peritoneální cytologie bez hrubého ascitu byla pozorována u 35,3 % studovaných pacientů. Podávání intraperitoneální vyhřívané chemoterapie zabránilo vzniku ascitu u všech těchto pacientů po dobu s mediánem trvání až 9,4 měsíce. U pacientů bez pozitivní cytologie se ascites nikdy nevyvinul, což naznačuje, že intraperitoneální podání chemoterapie může zabránit vzniku maligního ascitu. Kritéria výběru pacientů zahrnovala nepřítomnost závažné dysfunkce koncových orgánů, nepřítomnost jaterních metastáz, normální koagulační profil, albumin vyšší než 2,8 g/dl, jaterní funkční testy nižší než trojnásobek normy a sérový kreatinin nižší než 2,0 mg/dl, což může vysvětlovat vysokou úspěšnost v této vysoce selektované podskupině. V jiné studii fáze II přípravku Bitran se ukázalo, že intraperitoneální podání bleomycinu bylo úspěšné při úplném odstranění maligního ascitu do množství nezjistitelného fyzikálním vyšetřením nebo radiologickou technikou u 60 % pacientů. Primární malignity v této skupině 10 pacientů zahrnovaly rakovinu žaludku, vaječníků a slinivky břišní, které dříve nereagovaly na systémovou chemoterapii. Všichni pacienti měli efektivní clearance kreatininu vyšší než 70 ml/min. Účinek intraperitoneálního bleomycinu trval v průměru 8,6 měsíce a byl celkově dobře snášen, přičemž nejčastějšími stížnostmi po zákroku byla distenze břicha a bolest. Schilsky et al použili intraperitoneální cisplatinu a fluorouracil bez cytoredukční operace u pacientů s pokročilým nitrobřišním karcinomem, kteří byli dříve refrakterní na konvenční systémovou chemoterapii, a prokázali příznivou odpověď na léčbu v podskupině pacientů s klinicky zjevným maligním ascitem a peritoneálními nádorovými uzly o průměru menším než jeden centimetr. Po pěti cyklech intraperitoneální chemoterapie došlo u jednoho pacienta s maligním ascitem a neznámou primární malignitou ke kompletní patologické remisi, která byla potvrzena při laparotomii druhého pohledu. Šest pacientů s neřešitelným maligním ascitem v důsledku ovariální, kolonoskopické nebo neznámé primární malignity podstoupilo intraperitoneální chemoterapii a cytologie peritoneální tekutiny se stala negativní a ascites zcela vymizel po dvou nebo třech cyklech chemoterapie.
U pacientů s peritoneální karcinomatózou se symptomatickým maligním ascitem, kteří jsou vyloučeni z cytoredukční operace, lze účinně podávat chemoterapii pomocí laparoskopických technik se záměrem dosáhnout paliativního vyléčení. Mezi výhody laparoskopie patří méně bolestivá metoda diagnostiky a stanovení stadia malignity, která nabízí kratší hospitalizaci a menší bolestivost ve srovnání s explorativní laparotomií. Garofalo et al studovali pacienty s vysilujícím ascitem pocházejícím z primárních malignit žaludku, vaječníků, prsu nebo peritoneálního mezoteliomu, kteří nebyli kandidáty resekce z důvodu rozsáhlé peritoneální karcinomatózy. Po minimální viscerolýze provedené laparoskopicky za účelem optimalizace kontaktu chemoterapie s peritoneálním povrchem byla intraperitoneální chemoterapie podávána prostřednictvím 10mm infuzního trokaru a odebírána třemi 5mm sacími drény. Drény byly ponechány na místě a pooperačně odstraněny, když byla drenáž minimální, aby se umožnil odtok reaktivní tekutiny a zabránilo se vzniku tekutinových kolekcí a/nebo infikovaného ascitu. Cisplatina a doxorubicin byly použity u karcinomu vaječníků, peritoneálního mezoteliomu nebo karcinomu prsu v ekvivalentních dávkách používaných v současné standardní praxi u těchto malignit po cytoredukci. U malignit tlustého střeva nebo žaludku byl podáván mitomycin C. Průměrná teplota peritoneální dutiny byla 42 °C. Operační stůl se nakláněl každých 15 min s celkovou dobou trvání perfuze 90 min. Ve všech případech bylo pozorováno vymizení ascitu. Průměrná doba přežití u 10 ze 14 pacientů, kteří byli k dispozici ke sledování, byla 29 týdnů. Se zákrokem nebyla spojena morbidita ani mortalita. Ve druhé studii bylo při laparoskopické HIPEC s použitím mitomycinu a cisplatiny dosaženo úspěšné paliace symptomů spojených s maligním ascitem u pokročilého neresekabilního karcinomu žaludku, přičemž všichni pacienti již nevyžadovali paracentézu. Míra komplikací byla nízká, u jednoho pacienta došlo k opožděnému vyprazdňování žaludku. Průměrná doba hospitalizace byla 8 d. Průzkum zlepšení kvality života nebyl formálně zkoumán. Největší dosud dostupnou sérií je multiinstitucionální analýza u dvaapadesáti pacientů, kde byla použita laparoskopická HIPEC za použití techniky a chemoterapeutik podobných těm dříve popsaným a která vedla k úplnému vymizení ascitu u 94 % pacientů. Mezi základní primární nádory patřily žaludek, tlusté střevo, vaječníky, prs, peritoneální mezoteliom a melanom. Medián přežití byl 14 týdnů. Pooperačními komplikacemi byly dvě drobné infekce rány a jedna hluboká žilní trombóza. Průměrná doba hospitalizace byla 2,3 d. Laparoskopická HIPEC je cennou léčebnou metodou při paliativní léčbě refrakterního maligního ascitu bez ohledu na základní primární nádor a není spojena se závažnými komplikacemi nebo mortalitou související s léčbou, což z ní činí bezpečnou a účinnou techniku s dobře prokázaným paliativním vyléčením symptomatického maligního ascitu.
Další novější léčebné postupy, které jsou v současné době zkoumány s cílem zabránit tvorbě maligního ascitu, zahrnují: intraperitoneální podání inhibitoru VEGF; inhibitory matrixové metaloproteinázy, jako je Batimastat; imunoterapeutické látky, jako je interferon, tumor nekrotizující faktor, Corynebacterium parvum a streptokokový preparát OK-432; a nejnověji radioimunoterapii využívající léčbu monoklonálními protilátkami. Výsledky těchto metod jsou vzhledem k omezenému počtu pacientů proměnlivé. I když jsou tyto novější terapeutické možnosti slibné, je třeba provést další klinické hodnocení u pacientů s maligním ascitem.
.