NYERE TERAPI
I tilfælde af primære maligniteter uden metastaser giver kirurgisk resektion med fuldstændig negative mikroskopiske marginer en bedre overlevelse og er grundlaget for kirurgisk onkologi. Historisk set har operativt indgreb i tilfælde af malign ascites som følge af peritoneal carcinomatose været forbeholdt palliation af symptomer eller akut behov for at afhjælpe obstruktion eller perforation. Selv om det ofte er umuligt at fjerne tumorbyrden hos patienter med peritoneal carcinomatose, har undersøgelser af aggressiv cytoreduktiv kirurgi kombineret med intraperitoneal kemoterapi, enten i den intraoperative situation med hypertermi (kendt som HIPEC) eller/og i den tidlige postoperative situation (kendt som EPIC), været en forudsætning for at forbedre overlevelsesfordelene ud over at forebygge eller palliere den fremtidige udvikling af malign ascites.
Med hensyn til gastrointestinal cancer vil peritoneal recidiv af tumoren forekomme hos op til 29 % af patienterne. Forud for operativt indgreb er der subkliniske metastaser, som undgår præoperativ CT-scanning og direkte visualisering under operationen. Disse udvikler sig og spredes yderligere via hæmatogen dissemination eller lymfatisk spredning til fjerntliggende metastaser og bliver klinisk synlige måneder til år efter resektion. Tumorceller kan trænge ind i de vaskulære eller lymfatiske rum under den kirurgiske resektion, men de bliver ikke klinisk signifikante, hvis karrene forbliver intakte, på grund af disse endothelforede kanalers høje modstandsdygtighed over for tumorproliferation, som Weiss beskrev som “teorien om metastatisk insufficiens”. Disse tumorceller dør ofte uden at skade værten. Der findes en separat mekanisme, som potentierer tumorrecidiv på resektionsstedet og i peritoneum. Selv efter aggressive forsøg på resektion kan tumorbyrden forblive på mikroskopisk niveau. Ifølge “tumorcelleindfangningshypotesen” er det lokale traume under operationen, der er ansvarlig for at løsne mikroskopiske tumoremboler ved tumormanipulation eller lymfekarsnittet. Disse tumorceller har derefter mulighed for at sætte sig fast på de rå overflader af det tilstødende peritoneum. Når dette sker, indkapsler helings- og genoprettelsesprocesser tumorcellerne i avaskulære intraperitoneale adhæsioner, hvilket udelukker kræft fra naturlige værtsforsvarsmekanismer og systemisk kemoterapi. Denne teori førte til opfindelsen af perioperativ intraperitoneal kemoterapi, der instilleres i maven op til 7 d postoperativt for at angribe mikroskopisk spredt sygdom i peritonealhulen.
Direkte intraperitoneal administration af kemoterapi sammenlignet med systemisk kemoterapi opnår højere vævskoncentration, idet cytotoksiske midler leveres op til 2-3 mm af det peritoneale lag uden systemisk absorption eller toksicitet. Hypertermi giver yderligere cytotoksisk effekt ved at hæmme cellulære replikations- og reparationsmekanismer og er synergistisk, idet den starter ved en temperatur på 39 grader Celsius, når den anvendes sammen med kemoterapeutiske midler. Hypertermisk intraperitoneal kemoterapi er fordelagtig, når den foretages umiddelbart efter, at der først er opnået fuldstændig cytoreduktion, da indtrængningsdybden yderligere begrænses af postoperativ fibrinaflejring og adhæsionsdannelse. Intraperitoneal kemoterapi kan administreres ved åben eller lukket teknik. Ved den åbne teknik antages det, at termisk energi fordeles homogent ved hjælp af egenskaberne ved rumlig diffusion. Lukket abdominal kemoterapi giver mulighed for øget intraabdominal tryk, hvilket menes at give en dybere penetration af kemoterapeutiske midler uden at øge risikoen for eksponering af det kirurgiske team. Der findes ingen prospektive forsøg, der sammenligner effektiviteten af de åbne og de lukkede teknikker.
Selektionskriterier til bestemmelse af, hvilken type patient der vil have størst fordel af perioperativ intraperitoneal kemoterapi, omfatter primær tumoroprindelse, tumorbiologi, tumorstadie, tidligere behandling med systemisk kemoterapi eller kirurgisk resektion og svar herpå, patientens præstationsstatus og komorbiditet og vigtigst af alt, effektiviteten af kirurgisk debulking. Roviello et al. viste, at der opstod postoperative komplikationer hos 44 % af de patienter, der gennemgik cytoreduktiv kirurgi med intraperitoneal kemoterapi. Disse komplikationer omfattede oftest sårinfektion, hæmatologisk toksicitet, tarmfistel og symptomatisk pleuraeffusion, der krævede drænage. Reoperation var nødvendig hos 8 % af de undersøgte patienter, og dødeligheden var 1,6 %. Uafhængige prædiktorer for morbiditet var bl.a. resttumor efter resektion og alder. Sandsynligheden for overlevelse var højere hos patienter med ovarie- eller kolorektal cancer sammenlignet med mavekræft. En yderligere gennemgang af litteraturen viser, at morbiditetsrater i forbindelse med cytoreduktion og intraperitoneal kemoterapi varierer fra 24,5 % til 54 % og mortalitetsrater fra 1,5 % til 4 %. Når det var muligt at foretage fuldstændig cytoreduktionskirurgi, var medianoverlevelsen 32,4 måneder sammenlignet med 8,4 måneder i gruppen med ufuldstændig resektion. Uafhængige prognostiske indikatorer, der var forbundet med gunstige resultater, var fuldstændig cytoreduktion, behandling ved et andet indgreb, begrænset peritoneal carcinomatose, alder under 65 år og brug af adjuverende kemoterapi. Negative uafhængige prognostiske faktorer var bl.a. anvendelse af neoadjuverende kemoterapi, inddragelse af lymfeknuder, tilstedeværelse af levermetastaser og dårlig histologisk differentiering. To separate forsøg dedikeret til analyse af komplikationsrater og associeret morbiditet peger på kirurgiens varighed og antallet af resektioner og peritonectomiprocedurer som værende forbundet med den største prædiktor for komplikation.
Der blev dannet en konsensusudtalelse af 75 kirurgiske onkologer vedrørende brugen af cytoreduktiv kirurgi og hyperterm intraperitoneal kemoterapi i behandlingen af peritoneale maligniteter af kolonisk oprindelse. Ved gennemgang af litteraturen blev der identificeret en undergruppe af patienter, hos hvem der blev opnået fuldstændig cytoreduktion og kombineret med opvarmet intraperitoneal mitomycin C og postoperativ systemisk kemoterapi. Disse patienter havde metastatisk sygdom af kolonar oprindelse og viste sig at have en medianoverlevelse på op til 42 måneder. Kliniske og radiologiske beviser, der var forbundet med en vellykket komplet cytoreduktion (R0/R1 efter R-scoringsystemet eller CC-0/CC-1 efter scoren for fuldførelse af cytoreduktion), omfattede en Eastern Cooperative Oncology Group performance status på to eller mindre, ingen tegn på ekstraabdominal sygdom, op til tre små, resektable parenkymale hepatiske metastaser, ingen tegn på galde- eller ureterforbindelser eller mere end ét sted med tarmobstruktion, ingen involvering af tyndtarmen, som omfattede mesenteriet, og et lille sygdomsvolumen i det gastro-hepatiske ligament. Behandlingsforløbet for at identificere, hvilke patienter der ville have mest gavn af et kirurgisk indgreb, blev således afgrænset. De patienter med recidiverende og/eller metastaserende tyktarmskræft med peritoneal involvering og en god præstationsstatus, et godt respons på systemisk behandling og/eller begrænset leverinvolvering bør overvejes med henblik på cytoreduktiv kirurgi og hyperterm intraperitoneal kemoterapi. Hvis fuldstændig cytoreduktion ikke klart kan opnås, bør kirurgisk indgreb forbeholdes omstændigheder, hvor palliation er målet.
Selv om mængden af restsygdom, der er tilbage efter forsøg på cytoreduktion, har vist sig at forudsige prognosen, er kategoriseringen af en resektion som fuldstændig eller ufuldstændig blevet et fokusområde, der giver anledning til bekymring. Kirurger anvender en række forskellige metoder til at bestemme, om cytoreduktionen er fuldstændig. Op til 74 % af de adspurgte eksperter mener, at CC-scoren (completeness of cytoreduction) er det bedste klassifikationssystem for restsygdom. Denne score, der er foreslået af Sugarbaker, er baseret på en maksimal intratumoral penetration af cisplatin (2,5 mm). Denne værdi blev opnået i en kontrolleret eksperimentel sammenhæng ved hjælp af et mikroskop, der ikke anvendes på operationstidspunktet, og den gælder ikke for andre hyppigt anvendte kemoterapeutika. I stedet klassificeres restsygdom ved hjælp af CC-score baseret på resterende makroskopisk sygdom, hvilket fører til observatørvariabilitet.
Det er kendt, at cytoreduktiv kirurgi og hypertermisk intraperitoneal kemoterapi er forbundet med høj morbiditet. Der er udviklet adskillige instrumenter til vurdering af livskvalitet hos langtidsoverlevende patienter. I forskellige former måler de fysisk, funktionelt, socialt/familiært og følelsesmæssigt velbefindende. Piso et al. foretog en gennemgang af vurderinger af livskvalitet på kort og lang sigt hos patienter, der gennemgik cytoreduktiv kirurgi efterfulgt af intraperitoneal kemoterapi. En gennemgang af litteraturen viser, at selv om livskvaliteten i begyndelsen forringes af operationen og postoperative komplikationer, vender den funktionelle status tilbage til udgangspunktet med få eller ingen begrænsninger hos de fleste patienter fra 3 måneder efter behandlingen. Der findes ingen randomiserede kliniske forsøg med cytoreduktiv kirurgi og intraperitoneal kemoterapi, som også evaluerer livskvaliteten. Vurdering af livskvaliteten i denne patientpopulation med en i forvejen begrænset forventet levetid kan ikke overses og bør indgå i kliniske forsøg, der vurderer effektiviteten af denne behandling.
Der er rapporteret en dårligere samlet overlevelse hos patienter med ikkeovarisk malign ascites og tegn på underernæring med en medianoverlevelse på 23 mdr. sammenlignet med 89,9 % 1-årsoverlevelse, når ascites ikke var til stede. I en Phas I/II-undersøgelse udført af Loggie et al. blev det påvist, at kombineret behandling med radikal kirurgisk debulking og intraperitoneal opvarmet kemoterapi med mitomycin C var et effektivt middel til at give palliation ved at forhindre recidiv af ascites hos op til 75 % af patienterne i en medianvarighed på op til 7,5 mdr. Radikal debulking blev scoret som R2 hos 78 % af disse patienter, men sammenhængen mellem R2-resektion og standsning af ascitesdannelse blev ikke rapporteret. Positiv peritoneal cytologi uden brutto ascites blev observeret hos 35,3 % af de undersøgte patienter. Indgivelse af intra-peritoneal opvarmet kemoterapi forhindrede udviklingen af ascites hos alle disse patienter i en medianvarighed på op til 9,4 måneder. Patienter uden positiv cytologi udviklede aldrig ascites, hvilket tyder på, at intraperitoneal administration af kemoterapi kan forhindre dannelse af malign ascites. Kriterierne for udvælgelse af patienter omfattede fravær af alvorlig dysfunktion af slutorganer, fravær af levermetastaser, normal koagulationsprofil, albumin større end 2,8 g/dL, leverfunktionstest mindre end tre gange normalt og serumkreatinin mindre end 2,0 mg/dL, hvilket kan forklare den høje succesrate i denne højt udvalgte undergruppe. I et andet fase II-forsøg viste Bitran, at intraperitoneal indgift af Bleomycin var en succes med hensyn til fuldstændig at eliminere malignitetsrelateret ascites til mængder, der ikke kunne påvises ved fysisk undersøgelse eller radiologisk teknik, hos 60 % af patienterne. De primære maligniteter i denne gruppe på 10 patienter omfattede mave-, æggestok- og bugspytkirtelkræft, som tidligere ikke havde reageret på systemisk kemoterapi. Alle patienter havde en effektiv kreatininclearance på mere end 70 mL/min. Virkningen af intraperitoneal Bleomycin varede i en median på 8,6 måneder og blev generelt godt tolereret, idet abdominal udspilning og smerter var de mest almindelige klager efter proceduren. Schilsky et al anvendte intraperitoneal cisplatin og fluorouracil uden cytoreduktiv kirurgi hos patienter med fremskreden intraabdominal cancer, der tidligere var refraktær over for konventionel systemisk kemoterapi, og påviste et gunstigt respons på behandlingen i undergruppen af patienter med klinisk tydelig malign ascites og peritoneale tumorknuder med en diameter på mindre end en centimeter. Efter fem cyklusser med intraperitoneal kemoterapi udviste en patient med malign ascites og ukendt primær malignitet fuldstændig patologisk remission, hvilket blev bekræftet ved anden laparotomi. De seks patienter med intraktabel malign ascites på grund af ovarie-, colon- eller ukendt primær malignitet modtog intraperitoneal kemoterapi, og cytologien af peritonealvæske blev negativ, og ascites forsvandt fuldstændigt efter to eller tre cyklusser af kemoterapi.
I patienter med peritoneal carcinomatose med symptomatisk malign ascites, som er udelukket fra cytoreduktiv kirurgi, kan kemoterapi administreres effektivt ved hjælp af laparoskopiske teknikker med henblik på at opnå palliativ helbredelse. Fordelene ved laparoskopi omfatter en mindre smertefuld modalitet til at diagnosticere og stadieinddele malignitet, hvilket giver kortere indlæggelse og mindre smerte sammenlignet med eksplorativ laparotomi. Garofalo et al. undersøgte patienter med invaliderende ascites, der stammede fra primære maligniteter i mave, æggestokke, bryst eller peritoneal mesotheliom, som ikke var kandidater til resektion på grund af omfattende peritoneal karcinomatose. Efter minimal viscerolyse laparoskopisk for at optimere kemoterapiens kontakt med peritoneale overflader blev intraperitoneal kemoterapi administreret via en 10 mm infusionstrokar og opsamlet via tre 5 mm sugedræner. Drænene blev efterladt på plads og fjernet postoperativt, når drænet var minimalt, for at give mulighed for dræning af reaktiv væske og forhindre dannelse af væskeansamlinger og/eller inficeret ascites. Der blev anvendt cisplatin og doxorubicin til ovariecancer, peritoneal mesotheliom eller brystcancer i tilsvarende doser, som anvendes i den nuværende standardpraksis for disse maligniteter efter cytoreduktion. Colorectale eller gastriske maligniteter blev behandlet med mitomycin C. Den gennemsnitlige temperatur i peritonealhulen var 42 °C. Operationsbordet blev vippet hvert 15. minut med en samlet varighed af perfusionstiden på 90 minutter. Der blev observeret opløsning af ascites i alle tilfælde. Den gennemsnitlige overlevelse for 10 af de 14 patienter, der var tilgængelige til opfølgning, var 29 uger. Hverken morbiditet eller mortalitet var forbundet med proceduren. I en anden undersøgelse opnåede laparoskopisk HIPEC med mitomycin og cisplatin en vellykket palliation af symptomer i forbindelse med malign ascites fra fremskreden, uoprettelig mavekræft, idet alle patienter ikke længere havde behov for paracenteser. Komplikationsraten var lav, med forsinket gastrisk tømning hos én patient. Det gennemsnitlige hospitalsophold var 8 dage. Undersøgelse af forbedring af livskvaliteten blev ikke formelt undersøgt. Den største serie, der er tilgængelig til dato, er en multi-institutionel analyse af 52 patienter, hvor laparoskopisk HIPEC blev anvendt ved hjælp af teknik og kemoterapeutiske midler svarende til dem, der tidligere er beskrevet, og resulterede i en fuldstændig opløsning af ascites hos 94 % af patienterne. De underliggende primære tumorer omfattede mave-, colon-, ovarie-, bryst-, peritonealmesotheliom og melanom. Medianoverlevelsen var 14 uger. De postoperative komplikationer, der blev rapporteret, var to mindre sårinfektioner og en dyb venetrombose. Gennemsnitlig hospitalsophold var 2,3 d. Laparoskopisk HIPEC er en værdifuld behandlingsform til palliativ behandling af refraktær malign ascites uanset den underliggende primærtumor og er ikke forbundet med større komplikationer eller behandlingsrelateret dødelighed, hvilket gør det til en sikker og effektiv teknik med veldokumenteret palliativ helbredelse af symptomatisk malign ascites.
Andre nyere behandlinger, der i øjeblikket undersøges for at hindre dannelsen af malign ascites, omfatter: intraperitoneal administration af VEGF-hæmmer; matrixmetalloproteinasehæmmere som f.eks. batimastat; immunterapeutiske midler som interferon, tumornekrosefaktor, Corynebacterium parvum og streptokokpræparat OK-432; og senest radioimmunoterapi ved hjælp af monoklonalt antistofbehandling. Resultaterne af disse metoder er svingende, da antallet af patienter er begrænset. Selv om disse nyere behandlingsmuligheder er lovende, er det nødvendigt med yderligere klinisk evaluering hos patienter med malign ascites.