Nyare terapi
I fall av primära maligniteter utan metastaser ger kirurgisk resektion med helt negativa mikroskopiska marginaler en bättre överlevnad och är grunden för kirurgisk onkologi. Historiskt sett har operativt ingrepp vid malign ascites till följd av peritoneal karcinomatos reserverats för lindring av symtom eller akut behov av att avhjälpa obstruktion eller perforering. Det är ofta omöjligt att få bort tumörbördan hos patienter med peritoneal karcinomatos, men undersökningar av aggressiv cytoreduktiv kirurgi i kombination med intraperitoneal kemoterapi, antingen i den intraoperativa inställningen med hypertermi (så kallad HIPEC) eller/och i den tidiga postoperativa inställningen (så kallad EPIC), har fungerat som en förutsättning för att förbättra överlevnadsfördelarna och för att förebygga eller lindra framtida utveckling av malign ascites.
Med avseende på gastrointestinal cancer kommer peritoneal recidiv av tumören att förekomma hos upp till 29 % av patienterna. Före operativt ingrepp förekommer subkliniska metastaser som undgår preoperativ datortomografi och direkt visualisering under operationen. Dessa utvecklas och sprids vidare via hematogen spridning eller lymfatisk spridning till avlägsna metastasställen och blir kliniskt uppenbara månader till år efter resektion. Tumörceller kan komma in i de vaskulära eller lymfatiska utrymmena under kirurgisk resektion, men dessa blir inte kliniskt betydelsefulla om kärlen förblir intakta, på grund av det höga motståndet hos dessa endotelklädda kanaler mot tumörproliferation, vilket Weiss beskriver som ”teorin om metastatisk insufficiens”. Dessa tumörceller dör ofta utan att skada värden. Det finns en separat mekanism för att potentiera tumöråterfall på resektionsplatsen och i peritoneum. Även efter aggressiva resektionsförsök kan tumörbördan finnas kvar på mikroskopisk nivå. Enligt ”hypotesen om att tumörcellerna fastnar” är det lokala trauma under kirurgi som är ansvarigt för att mikroskopiska tumöremboler lossnar genom tumörmanipulation eller genom att lymfkärlskärningar skärs av. Dessa tumörceller har sedan möjlighet att implantera sig på de råa ytorna i det angränsande peritoneumet. När detta väl har inträffat omsluter läke- och återställandeprocesser tumörcellerna i avaskulära intraperitoneala vidhäftningar, vilket gör att cancern hindras från naturliga värdförsvarsmekanismer och systemisk kemoterapi. Denna teori ledde till att man började med perioperativ intraperitoneal kemoterapi, som instilleras i buken upp till 7 dagar efter operationen för att rikta in sig på mikroskopiskt spridd sjukdom i peritonealhålan.
Direkt intraperitoneal administrering av kemoterapi jämfört med systemisk kemoterapi ger en högre vävnadskoncentration och levererar cytotoxiska medel upp till 2-3 mm av det peritoneala skiktet utan att det sker en systemisk absorption eller toxicitet. Hypertermi ger ytterligare cytotoxisk effekt genom att hämma cellulära mekanismer för replikation och reparation och är synergistisk och börjar vid en temperatur på 39 grader Celsius när den används tillsammans med kemoterapeutiska medel. Hypertermisk intraperitoneal kemoterapi är fördelaktig när den sätts in direkt efter det att fullständig cytoreduktion först har uppnåtts, eftersom penetrationsdjupet ytterligare begränsas av postoperativ fibrinavlagring och adhesionsbildning. Intraperitoneal kemoterapi kan administreras med öppen eller sluten teknik. Den öppna tekniken anses fördela värmeenergin homogent med hjälp av egenskaperna för rumslig diffusion. Sluten abdominal kemoterapi möjliggör ett ökat intraabdominalt tryck, vilket tros leda till djupare penetration av kemoterapeutiska medel utan att öka risken för exponering av det kirurgiska teamet. Det finns inga prospektiva studier som jämför effekten av öppna respektive slutna tekniker.
Selektionskriterier för att avgöra vilken typ av patient som bäst gynnas av perioperativ intraperitoneal kemoterapi innefattar primärt tumörursprung, tumörbiologi, tumörstadium, tidigare behandling med systemisk kemoterapi eller kirurgisk resektion och svaren på dessa, patientens prestationsstatus och komorbiditet samt, viktigast av allt, effektiviteten av kirurgisk debulking. Roviello et al visade att postoperativa komplikationer förekom hos 44 % av de patienter som genomgick cytoreduktiv kirurgi med intraperitoneal kemoterapi. Dessa komplikationer omfattade oftast sårinfektion, hematologisk toxicitet, tarmfistel och symtomatisk pleurautgjutning som krävde dränering. Reoperation var nödvändig hos 8 % av de studerade patienterna och dödligheten var 1,6 %. Oberoende prediktorer för morbiditet var bland annat kvarvarande tumör efter resektion och ålder. Sannolikheten för överlevnad var högre hos patienter med äggstocks- eller kolorektalcancer jämfört med magsäckscancer. En ytterligare genomgång av litteraturen visar att morbiditeten i samband med cytoreduktion och intraperitoneal kemoterapi varierar från 24,5 % till 54 % och mortaliteten från 1,5 % till 4 %. När fullständig cytoreduktionskirurgi var möjlig var medianöverlevnaden 32,4 månader jämfört med 8,4 månader i gruppen med ofullständig resektion. Oberoende prognostiska indikatorer förknippade med gynnsamma resultat var fullständig cytoreduktion, behandling genom ett andra ingrepp, begränsad peritoneal karcinomatos, ålder under 65 år och användning av adjuvant kemoterapi. Negativa oberoende prognostiska faktorer var användning av neoadjuvant kemoterapi, inblandning av lymfkörtlar, förekomst av levermetastaser och dålig histologisk differentiering. Två separata studier som ägnats åt analys av komplikationsfrekvenser och associerad morbiditet pekar på kirurgins längd och antalet resektioner och peritonectomiprocedurer som associerade med den största prediktoren för komplikationer.
Ett konsensusuttalande bildades av sjuttiofem kirurgiska onkologer om användningen av cytoreduktiv kirurgi och hyperterm intraperitoneal kemoterapi vid behandling av peritoneala maligniteter av kolonalt ursprung. Vid en genomgång av litteraturen identifierades en undergrupp av patienter där fullständig cytoreduktion uppnåddes och kombinerades med uppvärmd intraperitoneal mitomycin C och postoperativ systemisk kemoterapi. Dessa patienter hade metastatisk sjukdom med ursprung i kolon och hade en medianöverlevnad på upp till 42 månader. Kliniska och radiologiska bevis som var förknippade med framgångsrik fullständig cytoreduktion (R0/R1 enligt R-poängsystemet eller CC-0/CC-1 enligt poängen för fullbordad cytoreduktion) omfattade en Eastern Cooperative Oncology Group prestationsstatus på två eller mindre, inga tecken på extraabdominell sjukdom, upp till tre små, resektibla parenkymala levermetastaser, inga tecken på gallgångs- eller urinrörsobstruktion eller mer än en tarmobstruktion, inget tunntarmsangrepp som omfattar mesenteriet och en liten sjukdomsvolym i det gastrohepatiska ligamentet. Behandlingsvägen för att identifiera vilka patienter som skulle ha störst nytta av ett kirurgiskt ingrepp har därmed fastställts. De patienter med recidiverande och/eller metastaserande tjocktarmscancer med peritoneal inblandning och god prestationsstatus, god respons på systemisk behandling och/eller begränsad leverpåverkan bör övervägas för cytoreduktiv kirurgi och hyperterm intraperitoneal kemoterapi. Om fullständig cytoreduktion inte tydligt kan uppnås bör kirurgiskt ingrepp reserveras för omständigheter där palliation är målet.
Och även om mängden restsjukdom som återstår efter försök till cytoreduktion har visat sig förutsäga prognosen, har kategoriseringen av en resektion som fullständig eller ofullständig blivit ett fokus för oro. Kirurger använder en mängd olika metoder för att avgöra om cytoreduktionen är fullständig. Upp till 74 % av de tillfrågade experterna anser att CC-poängen (completeness of cytoreduction) är det bästa klassificeringssystemet för restsjukdom. Denna poäng som föreslagits av Sugarbaker baseras på maximal intratumoral penetration av cisplatin (2,5 mm). Detta värde erhölls i en kontrollerad experimentell miljö med hjälp av ett mikroskop som inte används vid operationstillfället och gäller inte för andra ofta använda kemoterapeutiska medel. Istället klassificeras restsjukdom med hjälp av CC-poängen baserat på kvarvarande makroskopisk sjukdom, vilket leder till observatörsvariabilitet.
Det är känt att cytoreduktiv kirurgi och hyperterm intraperitoneal kemoterapi är förknippat med hög morbiditet. Flera instrument har utvecklats för att bedöma livskvalitet hos långtidsöverlevare. I olika former mäter dessa det fysiska, funktionella, sociala/familjemässiga och känslomässiga välbefinnandet. Piso et al gjorde en genomgång av bedömningar av livskvalitet på kort och lång sikt hos patienter som genomgått cytoreduktiv kirurgi följt av intraperitoneal kemoterapi. En genomgång av litteraturen visar att även om livskvaliteten initialt försämras av operationen och postoperativa komplikationer, återgår funktionsstatusen till utgångsläget, med små eller inga begränsningar hos de flesta patienter, från och med tre månader efter behandlingen. Det finns inga randomiserade kliniska prövningar av cytoreduktiv kirurgi och intraperitoneal kemoterapi som också utvärderar livskvalitet. Bedömning av livskvaliteten i denna patientpopulation med en redan begränsad förväntad livslängd kan inte förbises och bör ingå i kliniska prövningar som bedömer effekten av denna behandling.
En sämre total överlevnad har rapporterats hos patienter med icke-ovariell malign ascites och tecken på undernäring med en medianöverlevnad på 23 månader jämfört med 89,9 % 1 års överlevnad när ascites var frånvarande. I en Phas I/II-studie utförd av Loggie et al. visades att kombinerad behandling med radikal kirurgisk debulking och intraperitoneal upphettad kemoterapi med mitomycin C var ett effektivt sätt att ge palliation genom att förhindra återfall av ascites hos upp till 75 % av patienterna under en medianlängd på upp till 7,5 mån. Radikal debulking poängsattes som R2 hos 78 % av dessa patienter, men sambandet mellan R2-resektion och stopp för ascitesbildning rapporterades inte. Positiv peritonealcytologi utan grov ascites observerades hos 35,3 % av de studerade patienterna. Administrering av intraperitoneal uppvärmd kemoterapi förhindrade utvecklingen av ascites hos alla dessa patienter under en mediantid på upp till 9,4 månader. Patienter utan positiv cytologi utvecklade aldrig ascites, vilket tyder på att intraperitoneal administrering av kemoterapi kan förhindra bildning av malign ascites. Urvalskriterierna för patienterna omfattade avsaknad av allvarlig dysfunktion i slutorganen, avsaknad av levermetastaser, normal koagulationsprofil, albumin större än 2,8 g/dL, leverfunktionstester mindre än tre gånger normalt och serumkreatinin mindre än 2,0 mg/dL, vilket kan förklara den höga framgångsfrekvensen i denna mycket selekterade undergrupp. I en annan fas II-studie visade Bitran att intraperitoneal administrering av bleomycin var framgångsrik när det gällde att fullständigt eliminera malignitetsrelaterad ascites till mängder som inte kunde påvisas med fysisk undersökning eller radiologisk teknik hos 60 % av patienterna. De primära maligniteterna i denna 10-patientgrupp omfattade cancer i magsäck, äggstockar och bukspottkörtel som tidigare inte svarat på systemisk kemoterapi. Alla patienter hade en effektiv kreatininclearance som var större än 70 ml/min. Effekten av intraperitonealt bleomycin varade i median 8,6 månader och tolererades överlag väl, med bukspänning och smärta som de vanligaste klagomålen efter ingreppet. Schilsky et al använde intraperitonealt cisplatin och fluorouracil utan cytoreduktiv kirurgi hos patienter med avancerad intraabdominal cancer som tidigare varit refraktär mot konventionell systemisk kemoterapi och påvisade ett gynnsamt svar på behandlingen i undergruppen av patienter med kliniskt uppenbara maligna ascites och peritoneala tumörknölar med mindre än en centimeter i diameter. Efter fem cykler av intraperitoneal kemoterapi uppvisade en patient med malign ascites och okänd primär malignitet fullständig patologisk remission, vilket bekräftades genom en andra laparotomi. De sex patienterna med intrappbar malign ascites på grund av ovarie-, kolon- eller okänd primär malignitet fick intraperitoneal kemoterapi och peritonealvätskans cytologi blev negativ och ascites försvann helt efter två eller tre cykler av kemoterapi.
Inför patienter med peritoneal karcinomatos med symtomatisk malign ascites som är uteslutna från cytoreducerande kirurgi kan kemoterapi effektivt ges med hjälp av laparoskopiska tekniker med avsikten att uppnå palliativ bot. Fördelarna med laparoskopi inkluderar en mindre smärtsam modalitet för att diagnostisera och stadiebestämma malignitet, vilket ger kortare sjukhusvistelse och mindre smärta jämfört med explorativ laparotomi. Garofalo et al studerade patienter med försvagande ascites som härrörde från primära maligniteter i magsäck, äggstockar, bröst eller peritoneal mesoteliom som inte var kandidater för resektion på grund av omfattande peritoneal karcinomatos. Efter minimal viscerolys laparoskopiskt för att optimera kemoterapins kontakt med peritoneala ytor administrerades intraperitoneal kemoterapi via en 10 mm infusionstrokar och samlades upp via tre 5 mm sugningsdränage. Dräneringarna lämnades på plats och avlägsnades postoperativt när dräneringen var minimal för att möjliggöra dränering av reaktiv vätska och förhindra bildning av vätskeansamlingar och/eller infekterad ascites. Cisplatin och doxorubicin användes för äggstockscancer, peritonealt mesoteliom eller bröstcancer i motsvarande doser som används i nuvarande standardpraxis för dessa maligniteter efter cytoreduktion. Vid kolorektal eller gastrisk malignitet gavs mitomycin C. Genomsnittstemperaturen i peritonealhålan var 42 °C. Operationsbordet lutades var 15:e minut med en total perfusionstid på 90 minuter. Upplösning av ascites observerades i alla fall. Den genomsnittliga överlevnaden för 10 av de 14 patienter som fanns tillgängliga för uppföljning var 29 veckor. Varken morbiditet eller mortalitet var förknippade med ingreppet. I en andra studie uppnådde laparoskopisk HIPEC med mitomycin och cisplatin en framgångsrik lindring av symtom relaterade till malign ascites från avancerad, obehandlad magsäckscancer, och alla patienter behövde inte längre paracenteser. Komplikationsfrekvensen var låg, med fördröjd magsäckstömning hos en patient. Den genomsnittliga sjukhusvistelsen var 8 dagar. Undersökning av förbättrad livskvalitet har inte formellt studerats. Den största serie som finns tillgänglig hittills är en multiinstitutionell analys av 52 patienter där laparoskopisk HIPEC användes med teknik och kemoterapeutiska medel liknande dem som tidigare beskrivits och resulterade i en fullständig upplösning av ascites hos 94 % av patienterna. De underliggande primära tumörerna var bl.a. magsäck, tjocktarm, äggstockar, bröst, peritonealt mesoteliom och melanom. Medianöverlevnaden var 14 veckor. De postoperativa komplikationer som rapporterades var två mindre sårinfektioner och en djup ventrombos. Den genomsnittliga sjukhusvistelsen var 2,3 dagar. Laparoskopisk HIPEC är en värdefull behandlingsmetod för att lindra refraktär malign ascites oavsett underliggande primärtumör och är inte förknippad med större komplikationer eller behandlingsrelaterad dödlighet, vilket gör det till en säker och effektiv teknik med väldokumenterad palliativ behandling av symtomatisk malign ascites.
Andra nyare behandlingar som för närvarande undersöks för att hindra bildandet av malign ascites inkluderar: intraperitoneal administrering av VEGF-hämmare; matrixmetalloproteinashämmare såsom Batimastat; immunterapeutiska medel såsom interferon, tumörnekrosfaktor, Corynebacterium parvum och streptokockpreparatet OK-432; och på senare tid radioimmunoterapi som utnyttjar monoklonala antikroppsterapi. Resultaten av dessa metoder varierar med tanke på att antalet patienter är begränsat. Även om dessa nyare terapeutiska alternativ är lovande, är ytterligare klinisk utvärdering hos patienter med malign ascites motiverad.